Terapia evolutiva: uma nova estratégia de tratamento do câncer utilizando modelagem matemática

O câncer apresenta desafios significativos devido ao desenvolvimento de resistência e à probabilidade de recaída. A resistência pode ocorrer devido a alterações genéticas permanentes nas células cancerígenas ou a alterações não genéticas no comportamento das células cancerígenas causadas pelo tratamento. O tratamento padrão do câncer geralmente envolve o uso da dose máxima tolerada de um medicamento para matar com eficácia as células sensíveis ao medicamento. No entanto, esta abordagem muitas vezes falha a longo prazo porque as células cancerígenas resistentes aos medicamentos podem crescer mais rapidamente quando todas as células sensíveis aos medicamentos são destruídas.

Uma abordagem de tratamento evolutiva chamada terapia adaptativa personaliza a dosagem ou as interrupções do tratamento com base nas respostas individuais do paciente. O objetivo da terapia adaptativa é manter um número suficiente de células sensíveis para controlar o crescimento de células resistentes. Estudos e ensaios clínicos recentes demonstraram que a terapia adaptativa pode retardar o desenvolvimento de resistência de forma mais eficaz do que o tratamento padrão.

Determinar a dosagem e os intervalos de tratamento para cada paciente é um desafio porque o câncer é um sistema complexo e em evolução e cada paciente é único. Os modelos matemáticos podem ajudar a desenvolver essas estratégias de tratamento individualizadas. Na verdade, vários modelos matemáticos foram desenvolvidos para estudar o impacto de diferentes estratégias de tratamento nos resultados dos pacientes. No entanto, os modelos matemáticos existentes muitas vezes ignoram a influência da resistência adquirida e da plasticidade das células cancerígenas. A «resistência adquirida» abrange vários tipos de resistência que surgem, muitas vezes devido a alterações genéticas. 'Plasticidade celular' refere-se à capacidade das células cancerosas de alterar seus fenótipos em resposta a alterações em seu microambiente, como flutuações na dosagem do tratamento ou descontinuação do tratamento.

Uma equipe de pesquisa liderada pelo Dr. Yunjung Kim, do Centro de Pesquisa em Informática de Produtos Naturais do Instituto Coreano de Ciência e Tecnologia (KIST, diretor Oh Sangrok), desenvolveu uma estrutura teórica para estratégias de tratamento do câncer que leva em consideração a evolução do tumor. Eles desenvolveram um modelo matemático para prever a evolução do tumor, levando em consideração a aquisição de resistência pelas células cancerosas e sua capacidade de alterar o comportamento fenotípico (plasticidade) durante o tratamento. A análise do seu modelo revelou as condições para a existência de uma janela de dosagem eficaz, uma gama de doses que pode manter o volume do tumor num ponto de equilíbrio onde o volume do tumor permanece constante e estável.

Para alguns tumores com plasticidade, as interrupções no tratamento ajudam as células cancerígenas a voltarem a responder, unindo-se a outras células sensíveis para suprimir o crescimento de células resistentes. A equipe de pesquisa propôs uma terapia de dosagem evolutiva, que envolve o tratamento em ciclos que consistem em pausas no tratamento, doses mínimas eficazes e doses máximas toleradas. A interrupção do tratamento permite que as células cancerígenas plásticas recuperem a sensação, após o que é aplicada a dose mínima eficaz para controlar o volume do tumor. A dose máxima tolerada é então administrada para reduzir ainda mais o tamanho do tumor. Este ciclo de dosagem controla eficazmente o volume do tumor a um nível controlável. Simulações numéricas das estratégias propostas aplicadas a um paciente com melanoma ilustram ainda mais esses achados. Os resultados mostram que a dosagem evolutiva pode redirecionar a dinâmica do tumor, mantendo o tamanho do tumor abaixo dos níveis aceitáveis.

O modelo matemático desenvolvido pode prever a faixa de dosagem efetiva de candidatos ao tratamento do câncer antes dos ensaios clínicos. Pode ajudar a determinar os efeitos anticancerígenos de novos tratamentos e identificar a faixa de dosagem eficaz para cada medicamento. Além disso, o modelo facilita o desenvolvimento de estratégias personalizadas de tratamento do câncer, levando em consideração a dinâmica evolutiva do tumor de cada paciente durante o tratamento.

Citação: “No estudo atual, destacamos o papel da plasticidade fenotípica das células cancerígenas na melhoria da controlabilidade da carga tumoral através de doses cíclicas de tratamentos evolutivos”, disse o Dr. Kim Youngjung do Centro de Pesquisa de Informática de Produtos Naturais do Instituto Coreano de Ciência e Tecnologia.

Ela também mencionou planos para usar o modelo matemático para projetar estudos experimentais em animais e ensaios clínicos de potenciais medicamentos anticancerígenos derivados de produtos naturais, com o objetivo de estabelecer regimes de dosagem que controlem efetivamente a carga tumoral.

Os resultados do estudo foram publicados no ScienceDirect.