Os psicodélicos podem ter benefícios terapêuticos através de seus efeitos nos receptores de serotonina

Pesquisadores da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai lançaram luz sobre os mecanismos complexos pelos quais uma classe de drogas psicodélicas se liga e ativa os receptores de serotonina para produzir potenciais efeitos terapêuticos em pacientes com distúrbios neuropsiquiátricos, como depressão e ansiedade.

Em um estudo publicado na revista Nature, a equipe relatou que certas drogas psicodélicas interagem com um membro pouco estudado da família dos receptores de serotonina no cérebro, conhecido como 5 -HT1A, para induzir benefícios terapêuticos em modelos animais.

"Psicodélicos como o LSD e a psilocibina estão em testes clínicos com resultados iniciais promissores, embora ainda não entendamos como eles interagem com vários alvos moleculares no cérebro para produzir seus efeitos terapêuticos", diz a primeira autora Audrey Warren, candidata a doutorado. Na Escola de Pós-Graduação em Ciências Biomédicas Icahn no Monte Sinai.

"Nosso estudo destaca pela primeira vez como os receptores de serotonina, como o 5-HT1A, provavelmente modulam os efeitos subjetivos das experiências psicodélicas e também desempenham um papel potencialmente fundamental no resultado terapêutico clinicamente observado."

O LSD e o 5-MeO-DMT, um psicodélico encontrado nas secreções do sapo do Rio Colorado, são conhecidos por seus efeitos alucinógenos através do receptor 5-HT2A da serotonina, embora essas drogas também ativem o 5-HT1A, um alvo terapêutico comprovado. Para o tratamento da depressão e ansiedade.

Trabalhando em estreita colaboração com o coautor Dalibor Sames, Ph.D., professor do Departamento de Química da Universidade de Columbia, a equipe sintetizou e testou derivados de 5-MeO-DMT em ensaios de sinalização celular e microscopia crioeletrônica para identificar os componentes químicos com maior probabilidade de causar ativação preferencial de 5-HT1A em relação a 5-HT2A.

Essa abordagem levou à descoberta de que um composto chamado 4-F,5-MeO-PyrT era o mais seletivo para 5-HT1A da série. Lyonna Parise, Ph.D., instrutora no laboratório de Scott Russo, Ph.D., diretor do Centro de Neurociência Afetiva e do Centro de Pesquisa Cérebro e Corpo Icahn no Monte Sinai, testou então este composto principal em um modelo de camundongo da depressão e mostraram que o 4-F,5-MeO-PyrT tinha um efeito antidepressivo que foi efetivamente modulado através do 5-HT1A.

"Conseguimos ajustar a plataforma 5-MeO-DMT/serotonina para produzir atividade máxima na interface 5-HT1A e atividade mínima na interface 5-HT2A", explica o autor sênior Daniel Wacker, Ph.D.., professor assistente de ciências farmacológicas e neurociências na Icahn no Mount Sinai.

"Nossas descobertas sugerem que outros receptores além do 5-HT2A não apenas modulam os efeitos comportamentais resultantes dos psicodélicos, mas também podem contribuir significativamente para o seu potencial terapêutico. Na verdade, ficamos agradavelmente surpresos com a força dessa contribuição em 5- MeO-DMT, que está atualmente sendo testado em vários ensaios clínicos para o tratamento da depressão, acreditamos que nossa pesquisa levará a uma melhor compreensão da complexa farmacologia dos psicodélicos, que envolve muitos tipos de receptores."

Cientistas do Monte Sinai tiraram fotos detalhadas do receptor de serotonina e alvo de droga clinicamente comprovado 5-HT1A usando microscopia crioeletrônica para mostrar como os psicodélicos LSD e 5-MeO-DMT, bem como o derivado seletivo de 5-HT1A 5-MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT) se ligam. A equipe também descobriu que 4-F,5-MeO-DMT exerce efeitos antidepressivos em modelos de camundongos via 5-HT1A, contribuindo potencialmente para os efeitos terapêuticos de psicodélicos observados em estudos clínicos. Autores: Ph.D. Em Farmacologia Audre Warren e Professora Associada de Farmacologia e Neurociência Danielle Wacker.

Pesquisadores esperam que suas descobertas inovadoras levem em breve ao desenvolvimento de novas drogas psicodélicas que não tenham as propriedades alucinógenas das drogas atuais. Alimentando as expectativas está a descoberta de que seu composto principal, o análogo mais seletivo de 5-HT1A, 5-MeO-DMT, mostrou efeitos antidepressivos sem alucinações relacionadas a 5-HT2A.

Outro objetivo imediato para os cientistas é estudar os efeitos do 5-MeO-DMT em modelos pré-clínicos de depressão (dadas as limitações da pesquisa envolvendo drogas psicodélicas, estudos com derivados de 5-MeO-DMT foram limitados a modelos animais).

"Demonstramos que os psicodélicos têm efeitos fisiológicos complexos abrangendo muitos tipos diferentes de receptores", enfatiza o primeiro autor Warren, "e agora estamos prontos para desenvolver essa descoberta para desenvolver terapêuticas aprimoradas para uma ampla gama de transtornos mentais."