Molécula pequena mostra-se promissora para reparo da bainha de mielina

Quando tratados com um novo inibidor da função proteica chamado ESI1, camundongos que imitam sintomas de esclerose múltipla (EM) e células cerebrais humanas cultivadas em laboratório demonstraram a capacidade de reparar células vitais bainhas de mielina, que protegem a função axonal saudável.

Esta descoberta, publicada no journal Cell, parece superar desafios que há muito dificultaram tentativas anteriores de reverter uma forma de dano nervoso que rouba o controle motor das pessoas com EM. E a função cognitiva diminui gradualmente em muitas pessoas à medida que envelhecem.

"Atualmente não existem terapias eficazes para reparar os danos da mielina em doenças desmielinizantes devastadoras, como a esclerose múltipla", afirma o autor correspondente do estudo, Q. Richard Lu, Ph.D., especialista em pesquisa cerebral no Cincinnati Children's. "Esses resultados são significativos porque sugerem novas vias de tratamento que potencialmente mudam o foco terapêutico do controle dos sintomas para a promoção ativa do reparo e regeneração da mielina."

Estimular a cura removendo obstáculos

O insight crítico que levou às novas descobertas foi a observação de que as áreas danificadas do cérebro na EM ainda contêm o tipo de células necessárias para reparar os danos à mielina, mas a doença ativa outros tipos de células e sinais que trabalham juntos para suprimir o dano causado pela mielina. Função de reparo.

Essas células benéficas no cérebro, chamadas oligodendrócitos, são responsáveis pela produção de bainhas de mielina, que envolvem os axônios das células nervosas, como um isolamento plástico em volta de um fio. Quando a mielina protetora é danificada, seja devido a uma doença ou desgaste com a idade, a sinalização nervosa é interrompida. Dependendo de onde os nervos danificados levam, esses distúrbios podem afetar o movimento, a visão, o pensamento, etc.

Essencialmente, a equipe de pesquisa encontrou uma maneira de desbloquear o processo de reparo suprimido, liberando os oligodendrócitos (OLs) para fazer seu trabalho.

Identificar as alterações genéticas e os sinais envolvidos no processo de supressão do reparo e encontrar um pequeno composto molecular que possa reverter a supressão tem sido uma tarefa desafiadora. O projeto, que durou mais de cinco anos, incluiu quatro coautores e 29 coautores do Cincinnati Children's, da University of Cincinnati e 14 outras instituições, incluindo universidades na Austrália, China, Alemanha, Índia, Cingapura e Reino Unido.

As principais descobertas da equipe:

Identificação de um mecanismo que previne a produção de mielina na EM

A análise de tecidos de autópsia preservados revelou que OLs em lesões de EM não têm uma marca de histona ativadora chamada H3K27ac, enquanto expressam altos níveis de duas outras marcas de histona repressivas, H3K27me3 e H3K9me3, associadas à supressão da atividade genética.

Encontrando um composto que pode reverter a supressão

A equipe de pesquisa examinou uma biblioteca de centenas de compostos de pequenas moléculas conhecidas por atingir enzimas que podem modificar a expressão genética e influenciar OLs suprimidas. A equipe determinou que o composto ESI1 (Epigenetic Suppression Inhibitor-1) era quase cinco vezes mais potente do que qualquer outro composto examinado.

O composto triplicou os níveis da marca de histona desejável H3K27ac em OLs, enquanto reduziu drasticamente os níveis de duas marcas de histona repressivas. Além disso, o estudo revelou uma nova maneira pela qual o ESI1 promove a criação de nós reguladores especiais sem membrana, conhecidos como "condensados biomoleculares", dentro do núcleo da célula que controlam os níveis de gordura e colesterol.

Esses nós atuam como pontos focais para aumentar a produção de gorduras essenciais e colesterol necessários para criar mielina, um componente importante das fibras nervosas.

Demonstração de benefícios em camundongos e tecido humano cultivado em laboratório

Em camundongos envelhecidos e que imitam a EM, o tratamento com ESI1 estimulou a produção da bainha de mielina e melhorou a função neurológica perdida. Os testes incluíram o rastreamento da ativação genética, a medição de novas bainhas de mielina microscópicas ao redor dos axônios e a observação de que os camundongos tratados realizaram um labirinto aquático mais rápido.

A equipe então testou o tratamento em células cerebrais humanas cultivadas em laboratório. A equipe usou um tipo de organoide cerebral, organoides de mielina, que são muito simplificados em comparação a um cérebro completo, mas ainda produzem células mielinizantes complexas. Quando os organoides foram expostos ao ESI1, o tratamento alongou a bainha de mielina das células mielinizantes, relatou o estudo.

Consequências e próximos passos

A EM é a mais conhecida de várias doenças neurodegenerativas importantes. As novas descobertas podem inspirar uma nova abordagem para interromper os efeitos degenerativos dessas condições, diz Lu.

Os tratamentos de regeneração de mielina também podem ser úteis para pessoas se recuperando de lesões cerebrais e da medula espinhal.

Mas a implicação de maior alcance do estudo é a possibilidade de usar ESI1 ou compostos semelhantes para ajudar a retardar ou até mesmo reverter a perda cognitiva que geralmente ocorre com a idade. Muitos estudos mostraram que a perda de mielina desempenha um papel na perda cognitiva relacionada à idade, diz Lu.

No entanto, mais pesquisas são necessárias para determinar se os ensaios clínicos de ESI1 podem ser iniciados como um tratamento potencial. Por exemplo, os efeitos de ESI1 podem exigir modificação ajustando a dose e a duração do tratamento ou usando "terapia pulsátil" durante janelas de tempo específicas. Mais pesquisas também são necessárias para determinar se compostos ainda mais eficazes do que ESI1 podem ser desenvolvidos.

"Este estudo é apenas o começo", diz Lu. "Antes da descoberta do ESI1, a maioria dos cientistas acreditava que a falha da remielinização na EM era devido ao desenvolvimento do progenitor interrompido. Agora mostramos a prova do conceito de que a inibição reversa da atividade em OLs presentes no cérebro danificado pode permitir a regeneração da mielina."