"Uma receita para o crescimento de diferentes tipos de câncer": como cientistas encontraram "nós" comuns - do MYC à montagem do ribossomo

Um estudo publicado na Science Advances demonstrou, utilizando um vasto conjunto de dados, que diversas vias oncogênicas, desde WNT/β-catenina e GLI até RAS/RTK/PI3K, convergem para os mesmos "nós" de controle do crescimento celular. Os autores montaram um quebra-cabeça multiômico (ChIP-seq, transcriptômica de célula única, fosfoproteômica, proteômica química, metabolômica e testes funcionais) e alcançaram dois blocos-alvo principais: o programa transcricional MYC e a biogênese/tradução do ribossoma. Além disso, identificaram proteínas específicas, as "forquilhas de distribuição de sinais" – NOLC1 e TCOF1 – cujo trabalho e fosforilação são cruciais para a proliferação de células tumorais.

Contexto do estudo

Os tumores são incrivelmente heterogêneos em suas degradações "superiores" – alguns são acelerados por RAS/RTK/PI3K, outros são mantidos por WNT/β-catenina, receptores hormonais ou fatores de transcrição da linhagem. Mas todos eles têm um fenótipo comum: as células começam a crescer e se dividir sem interrupções. Portanto, os oncologistas há muito tempo vêm amadurecendo a ideia de buscar linfonodos "inferiores" convergentes onde diferentes vias oncogênicas convergem – tais alvos têm potencialmente maior aplicabilidade e são mais resistentes à resistência do que um ataque preciso apenas ao condutor "superior". Cada vez mais dados indicam que esses linfonodos frequentemente se tornam a biogênese do ribossomo e o controle da tradução, ou seja, a própria "fábrica de proteínas" que alimenta o crescimento e as cascatas de sinalização a ele associadas.

Neste contexto, o MYC, um dos principais reguladores da transcrição do gene ribossomal e dos componentes do aparelho translacional, ocupa um lugar especial. O MYC acelera a transcrição do rRNA, a montagem do ribossoma e alterna o metabolismo celular para o "modo de crescimento", enquanto as cascatas de cinases oncogênicas (mTORC1, etc.) ajustam os mesmos processos pós-traducionais. Este dueto – "MYC + cinases" – proporciona um impulso bem coordenado da fábrica de ribossomas e da síntese proteica, o que é observado em uma ampla variedade de tumores e é cada vez mais considerado uma vulnerabilidade terapêutica.

Os principais "parafusos" dessa fábrica são as proteínas nucleolares NOLC1 e TCOF1 (melaço). Elas servem como locais de montagem e adaptadores para a polimerase I e complexos modificadores, coordenando a síntese de rRNA e a maturação de partículas ribossomais. Seus níveis e fosforilação mudam sob estímulos oncogênicos; mutações em TCOF1 são conhecidas em ribossomose (síndrome de Treacher Collins), e a expressão de TCOF1 e NOLC1 está aumentada em muitos tumores – desde câncer de mama triplo-negativo até tumores de cabeça e pescoço. É por isso que essas proteínas estão sendo cada vez mais consideradas como marcadores de proliferação e como pontos de intervenção.

Um novo estudo publicado na Science Advances aborda de frente a hipótese dos "nós comuns": os autores montaram um quebra-cabeça multiômico – desde ChIP-seq e transcriptômica de células individuais até fosfo e quimioproteômica – e demonstraram que uma variedade de programas oncogênicos convergem para o MYC e o circuito ribossômico, com eventos iniciais passando por interruptores pós-traducionais e pelos reguladores nucleolares NOLC1/TCOF1. Essa mudança de foco – dos drivers "upstream" para os nós finais do crescimento – define uma agenda prática: testar combinações que atinjam tanto o driver quanto o eixo ribossômico (Pol I/iniciação da tradução/fatores nucleolares) para abranger de forma mais ampla os desvios tumorais.

Por que isso é importante?

Existem centenas de "genes cancerígenos" em catálogos genômicos, e cada tipo de tumor adora "suas próprias" mutações. Mas o fenótipo é surpreendentemente semelhante para todos eles: crescimento e longevidade ilimitados das células. O trabalho fornece uma resposta plausível para esse paradoxo: diferentes condutores pressionam os mesmos pedais da biossíntese, aumentando a potência da fábrica de ribossomos e o início da tradução, além de ativar cooperativamente o MYC. Isso significa que, em vez de perseguir dezenas de condutores "superiores", é possível atingir nós comuns a jusante que são potencialmente relevantes para muitos tumores simultaneamente.

Como isso foi testado?

A equipe comparou alvos diretos de fatores de transcrição oncogênicos (ER, AR/ERG, TCF4/β-catenina, GLI/PAX3, FLI1, etc.) com dados de expressão e associações de GWAS. Em linhas paralelas, eles:

• células tratadas com inibidores de cinase citostática e scRNA-seq usado para filtrar alterações que ocorrem antes da parada do ciclo celular;
• realizou fosfoproteômica em pontos de tempo iniciais (≤2 h) para capturar eventos pós-traducionais rápidos;
• O PISA (ensaio de solubilidade de proteínas) foi usado para documentar o rearranjo dos complexos;
• confirmou a funcionalidade de sítios-chave e promotores por edição genômica competitiva (CGE). O resultado foi o mesmo em todos os lugares: o ponto em comum é o programa MYC + ribossomos/tradução, e a fosforilação de vários reguladores está à frente das ondas transcricionais.

As principais descobertas em uma lista

• MYC é um "centro" transcricional comum. Diferentes TFs oncogênicos convergem para ativar MYC e CDK4/6; isso é evidente tanto pelos sinais ChIP-seq quanto pelos sinais GWAS (MYC, CDKN2A/B).
• Os primeiros sinais passam pelos ribossomos. Já após 2 horas, a fosforilação da biogênese dos ribossomos e das proteínas de splicing muda; os efeitos transcricionais em células "sensíveis" ocorrem posteriormente.
• NOLC1 e TCOF1 são marcadores e reguladores da proliferação. Seus níveis e fosforilação "marcam" zonas de proliferação em tumores reais (carcinoma espinocelular da língua), e mutações em sítios reguladores dessas proteínas e em seus sítios de ligação a MYC prejudicam a aptidão das células.
• A cooperação de oncogenes tem uma explicação bioquímica: a ativação ideal do crescimento requer tanto aumento da expressão (via MYC) quanto ajuste pós-traducional preciso (via cascatas de cinase) — nos mesmos nós ribossômicos.

O que há de novo sobre os "nós" NOLC1/TCOF1

Tradicionalmente, essas proteínas nucleolares são conhecidas por sua participação na síntese de rRNA e na montagem de ribossomos. Aqui, demonstra-se que elas não são apenas marcadores de atividade fabril, mas também pontos de convergência de sinais:

• sua transcrição está entre os alvos de primeira linha do MYC;
• sua fosforilação muda rapidamente e de maneira coordenada quando as cinases oncogênicas são bloqueadas;
• mutações em locais de fosforilação quebram a vantagem proliferativa em ensaios de CGE;
• No tecido tumoral, são eles que "delineiam" o compartimento de proliferação. Tudo isso torna NOLC1/TCOF1 candidatos a biomarcadores universais da atividade de crescimento e potenciais alvos terapêuticos.

Ribossomos, Metabolismo e Crescimento: Um Cenário Comum

Além do ramo ribossômico, os autores encontraram sinais fosfóricos precoces em enzimas metabólicas (por exemplo, na hexoquinase HK2, onde a criticidade de Y461 para o crescimento foi confirmada por edição pontual). A ideia é que o crescimento é uma aceleração sincronizada tanto do "hardware" do ribossoma quanto do suprimento de combustível do metabolismo, e a coordenação ocorre por meio da ligação "MYC + quinase".

Por que a clínica e a indústria farmacêutica precisam disso?

Se diferentes oncogenes forem atraídos para os mesmos processos posteriores, isso abre três direções práticas:

• Estratégias combinadas: visam o driver “upstream” (EGFR/MEK/PI3K) e a junção ribossoma/traducional onde as vias convergem (por exemplo, por meio da regulação da iniciação da tradução, Pol I/biogênese do ribossoma, junções NOLC1/TCOF1).
• Biomarcadores de proliferação: NOLC1/TCOF1 como indicadores de uma “fábrica” tumoral ativa em painéis histo e proteômicos.
• Explicação da resistência: mesmo quando um driver é inibido, as células podem “mudar” para um ramo de quinase paralelo, mas o ponto de partida permanece o mesmo - ribossomos/tradução → alvo para um golpe “adicional”.

Onde estão os limites e o que vem a seguir?

Este é um estudo poderoso, porém pré-clínico, com validação em tecido humano em um tipo representativo de câncer. Os próximos passos são óbvios: (1) validar os linfonodos em outros tumores primários e modelos de PDX, (2) testar quais intervenções medicamentosas (Pol I, linfonodos eIF, reguladores de rRNA) são sinérgicos com a terapia direcionada, (3) expandir NOLC1/TCOF1 em painéis clínicos e observar a associação com a resposta ao tratamento e a sobrevida.

Resumidamente - três teses para lembrar

• Diferentes oncogenes - alvos comuns "a jusante": programa MYC, montagem e tradução do ribossoma.
• NOLC1/TCOF1 são nós-chave de proliferação: tanto transcricionalmente quanto por fosforilação, e no tecido tumoral.
• A cooperação oncogênica é explicável: expressão (MYC) + fosforilação (cinases) no mesmo circuito ribossômico.

Fonte: Kauko O. et al. Diversos oncogenes utilizam mecanismos comuns para impulsionar o crescimento das principais formas de câncer humano. Science Advances, 20 de agosto de 2025, 11(34): eadt1798. DOI: 10.1126/sciadv.adt1798