"Uma molécula em vez de duas": Tongkat Ali produz protótipo de medicamento de dupla ação para gota

Cientistas desenvolveram algo raro para o tratamento da gota: uma única molécula que reduz os níveis de ácido úrico e atenua a inflamação articular. Os pesquisadores não partiram do zero — o ponto de partida foi um componente natural da planta Eurycoma longifolia (também conhecida como "tongkat ali"). Após triagem fenotípica e otimização estrutural em múltiplas etapas, a equipe sintetizou 64 derivados e derivou o candidato número 32, que demonstrou eficácia em modelos pré-clínicos equivalente à dos melhores medicamentos, mas com um perfil de segurança mais favorável. O artigo foi publicado na Nature Communications em 12 de agosto de 2025.

Contexto do estudo

Globalmente, estima-se que a gota tenha afetado cerca de 56 milhões de pessoas em 2020; a prevalência e a incidência têm aumentado nas últimas décadas. A doença é mais comum em homens e idosos e está intimamente associada a comorbidades metabólicas.

• Biologia-chave: NLRP3 → IL-1β. O ataque é desencadeado por cristais de urato monossódico na articulação: eles ativam o inflamossomo NLRP3, que leva à liberação de IL-1β e a uma potente inflamação neutrofílica. Portanto, o NLRP3 é um dos principais alvos anti-inflamatórios na gota.
• Duas linhas de tratamento atualmente. (1) Redução a longo prazo do ácido úrico: inibidores da xantina oxidase (alopurinol, febuxostate) e uricosúricos (inibidores da URAT1, etc.). (2) Alívio das crises: AINEs, colchicina, corticoides corticosteroides; o ACR-2020 recomenda "tratar até o alvo" <6 mg/dL. Mas, frequentemente, vários medicamentos são necessários simultaneamente.
• Por que os uricosúricos são importantes. A maior parte do urato após a filtração glomerular é reabsorvida no túbulo proximal – principalmente através dos transportadores URAT1 e GLUT9; OAT4, ABCG2, etc. também estão envolvidos. O bloqueio dessas vias aumenta a excreção de urato.
• Limitações dos agentes existentes. O lesinurad uricosúrico apresentou eventos adversos renais dose-dependentes; o medicamento foi eventualmente retirado dos mercados dos EUA (2019) e da UE (2020). Para o febuxostate, após sinais de alerta em estudos mais antigos, o estudo FAST mais recente não demonstrou aumento na mortalidade geral em comparação com o alopurinol – o debate sobre o perfil de segurança continua.
• A lógica de "dois alvos em uma molécula". O ideal é um agente que simultaneamente reduza o urato (via URAT1/GLUT9/OAT4) e reduza a inflamação (via NLRP3). Isso poderia reduzir a polifarmácia e as interações medicamentosas. Até agora, tais candidatos "polifarmacológicos" eram raros.
• Por que Eurycoma longifolia (Tongkat Ali)? Esta planta é conhecida por sua atividade farmacológica diversificada; para gota, foi descrita como tendo um efeito redutor de urato em animais e inibindo o transporte de urato (URAT1) por componentes individuais – uma boa fonte de "esqueletos naturais" para design.
• O que o trabalho atual acrescenta. Os autores, publicados na Nature Communications (12 de agosto de 2025), utilizaram ácido β-carbolina-1-propiônico de E. longifolia e criaram 64 derivados por meio de triagem fenotípica/otimização estrutural. O principal candidato, o composto 32, demonstrou redução de ácido úrico em camundongos (semelhante ao febuxostate, melhor que lesinurad/benzbromarona) e supressão da inflamação dependente de NLRP3 em um modelo de artrite aguda — ou seja, exatamente o "mecanismo duplo" desejado.

O que eles fizeram?

Os autores pegaram o ácido β-carbolina-1-propiônico de E. longifolia e projetaram uma série de derivados com um farmacóforo "duplo": atuando simultaneamente nos transportadores de ácido úrico nos rins (para acelerar sua excreção) e no inflamassoma NLRP3 (um gatilho-chave da inflamação na gota). Como resultado, o composto 32 tornou-se líder: suprime a reabsorção de urato através de URAT1, GLUT9 e OAT4 (ou seja, atua como um poderoso uricosúrico) e simultaneamente inibe a ativação de NLRP3, reduzindo a liberação de IL-1β, o principal "mediador" de uma crise dolorosa.

Resultados em modelos

• Em modelos murinos de hiperuricemia, o candidato reduziu o ácido úrico de forma comparável ao febuxostate e significativamente melhor do que o lesinurad e a benzobromarona; no entanto, em testes em alvos individuais, o IC₅₀ para URAT1 para “32” foi metade do do lesinurad (3,81 vs. 6,88 μM).
• Em um modelo de rato com artrite gotosa aguda, o medicamento reduziu a inflamação mediada por NLRP3.
• Segurança: testes de cardiotoxicidade por hERG negativos, biodisponibilidade oral em ratos de ~53%, tolerância a doses acima de 1000 mg/kg em camundongos e ausência de danos a órgãos com administração prolongada em altas doses. Isso é superior aos medicamentos de controle conhecidos por apresentarem perfis problemáticos.

Por que isso é importante?

A terapia atual para gota é geralmente dividida em duas direções:

1. Redução a longo prazo do ácido úrico (inibidores da xantina oxidase, como alopurinol ou febuxostate, e uricosúricos, como inibidores de URAT1).
2. Alívio das crises (AINEs, colchicina, esteroides).

Mas os medicamentos clássicos têm suas desvantagens: o febuxostate e o alopurinol têm efeitos colaterais e são ineficazes em crises agudas; o lesinurad recebeu alertas sobre nefrotoxicidade, razão pela qual acabou sendo retirado de alguns mercados. Portanto, uma única molécula que remove simultaneamente o urato e bloqueia a cascata inflamatória do NLRP3 é uma forma potencial de reduzir a polifarmácia, as interações medicamentosas e a toxicidade.

Um pouco de contexto: quais são esses alvos?

• URAT1/GLUT9/OAT4 são as principais proteínas de transporte responsáveis pela reabsorção de ácido úrico nos rins; seu bloqueio aumenta a excreção de urato.
• O inflamossomo NLRP3 é um “nó de sinalização” intracelular que, quando exposto a cristais de urato monossódico, desencadeia uma cascata inflamatória e a liberação de IL-1β; é isso que torna um ataque de gota tão violento.

Limitações e o que vem a seguir

É importante ressaltar que todos os resultados ainda são pré-clínicos (camundongos e ratos). A tolerabilidade e a eficácia em humanos ainda precisam ser testadas em ensaios clínicos de fase I a III, incluindo a avaliação do efeito sobre os rins e os riscos cardiovasculares em pacientes com comorbidade, comum na gota. No entanto, o trabalho define uma nova estratégia – polifarmacologia racionalmente projetada com base em esqueletos naturais – e adiciona um candidato promissor ao "portfólio" para desenvolvimento posterior.

Fonte: Nature Communications, 12 de agosto de 2025: Descoberta de agentes anti-gota multi-alvo de Eurycoma longifolia Jack por meio de triagem fenotípica e otimização estrutural.