Transplante de medula óssea em jovens pode reverter sintomas da doença de Alzheimer

Em um estudo recente publicado na revista Science Advances, uma equipe de pesquisadores chineses usou modelos de camundongos para explorar a possibilidade de rejuvenescer o sistema imunológico por meio do transplante de medula óssea de camundongos jovens para retardar o envelhecimento imunológico e potencialmente usar isso como uma estratégia terapêutica contra a doença de Alzheimer.

Cada vez mais estudos apontam para o papel da disfunção do sistema imunológico na patogênese da doença de Alzheimer. Observou-se que cerca de 50% dos genes associados à doença de Alzheimer, como BIN1 (codificador da proteína adaptadora 1), CD33 (codificador do antígeno de superfície mieloide) e o receptor expresso em células mieloides 2 (TREM2), estão envolvidos em processos do sistema imunológico.

O declínio da função imunológica relacionado à idade resulta na diminuição da produção de células imunes, na diminuição da diversidade do repertório imunológico e no acúmulo de células imunes disfuncionais, um fenômeno conhecido como senescência imunológica. Acredita-se que a senescência imunológica seja um fator determinante do envelhecimento sistêmico, incluindo o envelhecimento cerebral, e aumenta a suscetibilidade a doenças degenerativas relacionadas à idade, como a doença de Alzheimer. Portanto, é concebível que o rejuvenescimento das células imunes possa ter um efeito positivo no retardamento da progressão da doença de Alzheimer.

No estudo atual, os pesquisadores utilizaram camundongos transgênicos com nove meses de idade, portadores de Alzheimer, e transplantaram medula óssea de camundongos mais jovens (dois meses) com Alzheimer. Em um grupo de controle, os camundongos receberam medula óssea de camundongos semelhantes, também com nove meses de idade.

Os pesquisadores levantaram a hipótese de que células-tronco hematopoiéticas, que dão origem a células imunes periféricas, presentes na medula óssea de camundongos jovens poderiam rejuvenescer células imunes senescentes e fornecer uma potencial estratégia terapêutica contra a doença de Alzheimer. Células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) foram caracterizadas para determinar alterações na expressão gênica de células imunes periféricas.

Estudos mostram que as células linfohematopoiéticas periféricas se recuperam aproximadamente três semanas após o transplante de medula óssea. Portanto, os pesquisadores levantaram a hipótese de que os efeitos anti-Alzheimer seriam evidentes após três semanas e realizaram testes comportamentais, como o labirinto em Y e os testes de campo aberto, para avaliar a função cerebral.

PBMCs foram analisadas para avaliar o efeito da medula óssea antiga e jovem na composição de células imunes em camundongos. As proporções de células B, células T auxiliares, células T citotóxicas, monócitos, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, basófilos e células natural killer foram determinadas.

Além disso, testes como fagocitose de β-amiloide e fagocitose de detritos celulares foram realizados para avaliar a função dos monócitos. Cortes cerebrais de camundongos eutanasiados foram corados para análise imunoquímica e testes de imuno-histoquímica. Cortes cerebrais foram corados para placas de β-amiloide e neurodegeneração com base na apoptose neuronal e perda e degeneração de neuritos.

Cortes cerebrais também foram utilizados para análise do volume cerebral e Western blotting para β-amiloide e proteína precursora de amiloide total. Fatores inflamatórios como interleucina-10, interferon-γ e fator de necrose tumoral-α foram avaliados por ensaio imunoenzimático.

O ácido ribonucleico (RNA) total extraído de monócitos foi utilizado para a reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa quantitativa (qRT-PCR), enquanto a microglia foi utilizada para o sequenciamento de RNA em massa. Além disso, o proteoma plasmático foi avaliado por cromatografia líquida e espectrometria de massas em tandem.

Dados de RNA-seq de célula única foram analisados para identificação do tipo de célula e expressão genética diferencial, análise da rede reguladora do fator de transcrição, avaliação da comunicação celular e enriquecimento da via.

O estudo constatou que o transplante de medula óssea jovem reduziu significativamente a neurodegeneração, a carga da placa amiloide e a neuroinflamação, além de melhorar os déficits comportamentais observados em modelos murinos idosos com doença de Alzheimer. O aumento da depuração de β-amiloide também contribuiu para a melhora da amiloidose cerebral.

Dados de sequenciamento de RNA de célula única indicaram que a expressão de vários genes associados à doença de Alzheimer e ao envelhecimento foi restaurada em diferentes tipos de células imunes após o transplante de medula óssea jovem. Além disso, os níveis circulantes de proteínas secretoras relacionadas ao envelhecimento foram menores após o transplante de medula óssea.

Os pesquisadores descobriram que, entre os genes diferencialmente expressos associados ao envelhecimento, os genes de risco para a doença de Alzheimer apresentaram a maior expressão em monócitos. Como os monócitos circulantes podem eliminar a β-amiloide, o comprometimento da fagocitose da β-amiloide pelos monócitos, relacionado à idade, pode acelerar a formação de placas. Assim, o rejuvenescimento de monócitos, juntamente com outras células imunes, por meio do transplante de medula óssea jovem representa uma estratégia terapêutica promissora.

Em conclusão, os resultados do estudo corroboram a eficácia do transplante de medula óssea jovem no rejuvenescimento de células imunes senescentes, o que resultou na redução da neurodegeneração em um modelo murino de doença de Alzheimer. A melhora da função dos monócitos resultou no aumento da depuração de β-amiloide e na redução da neuroinflamação.

Déficits comportamentais observados em um modelo murino de Alzheimer envelhecido também foram melhorados após o transplante de medula óssea de camundongos jovens. Em conjunto, esses resultados sugerem que o transplante de medula óssea jovem é uma estratégia promissora para o tratamento da doença de Alzheimer.