Sem comprimidos e imunossupressão: o primeiro transplante de células β do mundo para diabetes

Em um caso único, um homem de 42 anos com histórico de diabetes tipo 1 grave há 37 anos recebeu um transplante de células β de ilhotas geneticamente modificadas de um doador sem tomar uma única gota de imunossupressores. Pesquisadores da Suécia e da Noruega utilizaram CRISPR-Cas12b para remover marcadores-chave de HLA I e II e, em seguida, aumentaram a expressão de CD47 "não próprio" para que as células se "fundissem" com os tecidos do receptor e evitassem a rejeição adaptativa e inata. O estudo foi publicado no NEJM.

Como foi organizado?

1. Isolamento e edição

• As células das ilhotas doadoras foram "esmagadas" em células β individuais.
• CRISPR–Cas12b “nocauteou” os genes B2M e CIITA (a base do HLA-I e HLA-II).
• A transdução lentiviral inseriu o gene CD47 nas células, bloqueando ataques de macrófagos e células NK.
• O produto final UP421 continha ~86% de células HLA I negativas, 100% de células HLA II negativas e quase 50% de células CD47 aumentadas.

2. Transplantação

• 79,6 milhões de células β editadas foram injetadas intramuscularmente no músculo do antebraço — 17 pequenas injeções de "esferas" ao longo das fibras.
• O paciente não recebeu esteroides, anti-CD3 ou ciclosporina.

3. Controle de imunidade

• Células de ilhotas convencionais (não editadas) e knockouts duplos provocaram respostas potentes de células T e inatas: atividade máxima nos dias 7 a 21, uma mudança clara de IgM para IgG e citotoxicidade em um coquetel de PBMC+soro.
• Células hipoimunes (HIP) sobreviveram 12 semanas sem evidência de rejeição, anticorpos ou citotoxicidade.

4. Restauração da função pancreática

• Na semana 0, o peptídeo C estava ausente, mas 4 a 12 semanas após o transplante, o paciente desenvolveu um aumento dependente de glicose no peptídeo C com a ingestão de alimentos.
• Ao mesmo tempo, a EHD diminuiu 42%, e a dose diária de insulina exógena foi ajustada para cima para evitar “hiperspicos” para proteger o novo transplante.
• A PET-MRI confirmou a sobrevivência e a vascularização das "ilhas" no músculo.

Segurança e efeitos colaterais

Ao longo de 12 semanas, apenas 4 eventos adversos foram registrados (tromboflebite leve e parestesia nas mãos), nenhum dos quais foi grave ou relacionado às células geneticamente modificadas.

Importância do estudo

• A primeira pessoa do mundo a receber um transplante alogênico hipoimune de ilhotas sem imunossupressão.
• Foi demonstrado que a superexpressão de CRISPR–Cas12b + CD47 protege contra células T, células NK, macrófagos e anticorpos.
• A viabilidade clínica foi confirmada: secreção estável e fisiológica de insulina a partir de células transplantadas.

“Esta é uma prova de conceito de que células β 'invisíveis' geneticamente modificadas podem salvar pacientes de pílulas e imunossupressores para o resto da vida”, comenta o Dr. Johan Schön.

Próximos passos

Ao aumentar a dose de células para um nível que forneça independência completa de insulina e prolongar a observação, uma série desses transplantes poderia oferecer uma chance real de “cura” para milhões de pessoas com diabetes tipo 1 no futuro.