Sal, glia e pressão: microglia ativa neurônios ao 'podar' astrócitos - e aumenta a pressão

A equipe da McGill demonstrou como a microglia (células imunológicas do cérebro) pode reconectar a atividade neuronal reconectando fisicamente os astrócitos vizinhos. Em um modelo de rato alimentado com uma dieta rica em sal, a microglia reativa se acumula ao redor dos neurônios secretores de vasopressina no hipotálamo. Ela fagocita ("poda") os processos astrocíticos, o que prejudica a captação de glutamato das sinapses. Isso faz com que o glutamato "vaze" para os receptores NMDA extrassinápticos, causando superexcitação dos neurônios. Como resultado, o sistema de vasopressina é ativado e os animais desenvolvem hipertensão dependente de sal. O bloqueio da "poda" microglial dos astrócitos reduz a superexcitação neuronal e reduz o efeito hipertensivo do sal.

Contexto do estudo

Os neurônios não trabalham sozinhos: sua atividade é finamente ajustada pelas células gliais. Os astrócitos são especialmente importantes, com seus finos processos perissinápticos "abraçando" firmemente as sinapses, removendo o excesso de glutamato e íons (por meio de transportadores de EAAT), tamponando o K+ e, assim, prevenindo a superexcitação. Esses processos são móveis: em diferentes estados fisiológicos - de mudanças osmóticas à lactação - os astrócitos podem abrir ou, inversamente, puxar processos, alterando o grau de cobertura da sinapse e a taxa de "limpeza" dos mediadores. Um exemplo clássico dessa plasticidade é descrito há muito tempo no hipotálamo: com o consumo crônico de sal, o revestimento astrocítico dos neurônios magnocelulares (vasopressina/ocitocina) diminui, mas o mecanismo dessa reestruturação permanece obscuro.

A segunda figura-chave é a microglia, as células imunes residentes no cérebro. Além de estarem "de plantão" durante a inflamação, elas são capazes de moldar redes neurais: no desenvolvimento e na doença, a microglia "apara" sinapses fagocitando elementos em excesso. Era lógico supor que ela também pudesse influenciar a estrutura dos astrócitos, mas quase não havia evidências diretas ou relações de causa e efeito. A questão era: se a microglia for ativada localmente, ela pode remover fisicamente os processos astrocíticos e, assim, aumentar indiretamente a excitabilidade dos neurônios?

O contexto para este problema é a hipertensão sensível ao sal. O excesso de sal aumenta a pressão arterial não apenas através dos rins e vasos sanguíneos, mas também através do cérebro: nódulos osmossensoriais e neurônios que secretam vasopressina são ativados, aumentando a retenção de água e o tônus vascular. Se os astrócitos perdem suas "algemas" sinápticas durante uma dieta rica em sal, o glutamato é menos bem depurado e pode transbordar para os receptores NMDA extrassinápticos, aumentando o impulso excitatório para os neurônios vasopressínicos. Mas ainda não está claro quem desencadeia essa reorganização estrutural dos astrócitos e se é possível intervir de forma a quebrar a cadeia "sal → cérebro → pressão arterial".

Neste contexto, o presente trabalho testa uma hipótese específica: o alto teor de sal torna a microglia localmente reativa ao redor dos neurônios vasopressínicos; estes, por sua vez, fagocitam processos astrocíticos perissinápticos, reduzindo a depuração de glutamato, o que leva à ativação de receptores NMDA extrassinápticos, ao aumento da atividade desses neurônios e, consequentemente, a um aumento da pressão arterial dependente de vasopressina. A ligação aplicada também é de extrema importância: se a "poda" microglial for bloqueada, será possível reduzir a superexcitação neuronal e a hipertensão dependente de sal? A resposta a esta pergunta preenche a lacuna de longa data entre a plasticidade astrocítica observada e os resultados fisiológicos reais.

Por que isso é importante?

As células gliais são frequentemente consideradas o "pessoal de serviço" dos neurônios. Este trabalho vai um passo além: as microglias são orquestradoras ativas da rede neural, alterando a estrutura dos astrócitos e, assim, ajustando a transmissão sináptica. Isso vincula o estilo de vida (excesso de sal) à mecânica neurônio-glia-neurônio e, em última análise, à pressão arterial. Isso fornece uma explicação plausível para como o sal aumenta a pressão arterial através do cérebro, não apenas através dos rins e vasos sanguíneos.

Como funciona (mecanismo - passo a passo)

• Sal → microglia reativa. Em uma dieta rica em sal, uma "capa" de microglia ativada cresce ao redor dos neurônios vasopressínicos (localmente, não em todo o cérebro).
• Microglia → "poda" de astrócitos. A microglia fagocita os processos perissinápticos dos astrócitos, reduzindo sua cobertura de neurônios.
• Menos astrócitos → mais glutamato. A depuração do glutamato é enfraquecida - ocorre transbordamento para os receptores NMDA extrassinápticos.
• Indução NMDA → hiperativação dos neurônios. As células secretoras de vasopressina são "ativadas" e aumentam a resposta hormonal.
• Vasopressina → hipertensão. A pressão arterial aumenta devido à retenção de líquidos e aos efeitos vasculares.
• Inibição da "poda" → proteção. O bloqueio farmacológico/genético da "poda" microglial normaliza a atividade neuronal e atenua a hipertensão dependente de sal.

O que exatamente eles fizeram?

Os pesquisadores utilizaram um exemplo "clássico" da plasticidade estrutural dos astrócitos: a perda de processos perissinápticos no sistema magnocelular do hipotálamo durante o consumo crônico de sal. Eles se concentraram nos neurônios vasopressina e demonstraram:

• microglia acumula-se localmente precisamente aqui contra o fundo do sal;
• absorve os processos astrocíticos, reduzindo a cobertura astrocítica dos neurônios;
• isso leva a uma interrupção da depuração do glutamato e ativação dos receptores NMDA extrassinápticos;
• A inibição da poda microglial reduz a atividade neuronal e atenua a hipertensão induzida pelo sal.

O que isso significa para a fisiologia da pressão?

Tradicionalmente, o sal tem sido associado à pressão arterial por meio da reabsorção renal de sódio/água e da rigidez vascular. Aqui, uma ligação central é adicionada: sal → micróglia → astrócitos → glutamato → vasopressina → PA. Isso explica por que intervenções neurais (por exemplo, direcionadas aos nódulos osmorreguladores) afetam a hipertensão e por que a dieta pode agir de forma rápida e poderosa – por meio de redes cerebrais.

Para quem isso é especialmente relevante?

• Para pessoas com hipertensão sensível ao sal e aquelas cuja pressão arterial aumenta quando comem alimentos salgados.
• Pacientes com distúrbios do equilíbrio hídrico e salino (insuficiência cardíaca, diminuição da TFG), onde o eixo vasopressina já está tenso.
• Para pesquisadores que desenvolvem alvos anti-inflamatórios/microgliais para doenças cardiometabólicas.

O que há de novo em comparação com as ideias anteriores

• A glia como fator causal, não como pano de fundo: a microglia reconfigura estruturalmente os astrócitos, alterando a excitabilidade neuronal.
• Os receptores NMDA extrassinápticos surgem como "amplificadores" do influxo de glutamato.
• Local do efeito: não o cérebro inteiro, mas um nó de neurônios vasopressina - um ponto de aplicação para futuras intervenções.

Limitações e precisão da interpretação

Este é um trabalho em ratos; a transferibilidade em humanos precisa ser testada. A poda de astrócitos é um processo dinâmico: é importante descobrir se a reestruturação é reversível e com que rapidez. Os mecanismos precisam ser esclarecidos: quais sinais microgliais desencadeiam a fagocitose dos processos astrocíticos? Qual o papel do complemento, das citocinas e dos receptores de reconhecimento? E onde está o limite entre adaptação e patologia com consumo moderado vs. alto de sal?

O que vem a seguir (ideias para a próxima onda de pesquisa)

• Alvos terapêuticos:
  • moléculas que controlam a fagocitose microglial (complemento, TREM2, etc.);
  • transportadores de glutamato de astrócitos (EAAT1/2) para restaurar a depuração;
  • receptores NMDA extrassinápticos como "controles de volume".
• Estudos de marcadores em humanos: neuroimagem da inflamação glial, assinaturas de plasma/LCR, eixo renina-angiotensina-vasopressina.
• Nutrição e comportamento: com que rapidez uma dieta rica em sal reverte a remodelação glial? A atividade física e o sono atuam como moderadores?

Conclusão

Uma dieta rica em sal pode "contornar" as vias periféricas clássicas e aumentar a pressão arterial no cérebro: a microglia consome as "algemas" protetoras dos astrocíticos, o glutamato se espalha, os receptores NMDA controlam os neurônios, e a vasopressina, a pressão arterial. Esta é uma conexão nada trivial entre a plasticidade estrutural da glia e o metabolismo cardiometabólico. Em um sentido prático, reforça a recomendação principal: menos sal - menos motivos para a glia "reconstruir" as redes neurais de pressão e, no futuro, intervenções direcionadas que retornarão os astrócitos à sua função de "absorver choques".

Fonte: Gu N., Makashova O., Laporte C., Chen CQ, Li B., Chevillard P.-M., … Khoutorsky A., Bourque CW, Prager-Khoutorsky M. Microglia regula a atividade neuronal por meio da remodelação estrutural de astrócitos. Neuron (no prelo, 2025). Versão pré-impressa: bioRxiv, 19 de fevereiro de 2025, doi:10.1101/2025.02.18.638874.