Reduzindo o superaquecimento da dopamina: experimento com novo medicamento para esquizofrenia

Em Neuropsicofarmacologia, foi demonstrado que o fármaco experimental evenamida, um bloqueador seletivo dos canais de sódio dependentes de voltagem, acalma o hipocampo, normaliza a hiperatividade dos neurônios dopaminérgicos e corrige parcialmente falhas comportamentais em um modelo de neurodesenvolvimento de esquizofrenia em ratos (modelo MAM). Uma única injeção de 3 mg/kg foi suficiente para reduzir o "superaquecimento" dos neurônios piramidais no hipocampo ventral (vHipp), retornar o número de células dopaminérgicas espontaneamente ativas na área tegmentar ventral (VTA) ao normal e melhorar o reconhecimento de novos objetos; em machos, o déficit de olfato social também desapareceu. A injeção local de evenamida diretamente no vHipp produziu o mesmo efeito "antidopamina", uma dica de um mecanismo via hipocampo. Os autores sugerem cuidadosamente que tal terapia pode afetar os sintomas positivos, negativos e cognitivos porque atinge o "nó a montante" da cadeia, e não apenas os receptores D2.

Contexto do estudo

• Qual é o problema? A esquizofrenia não se limita a delírios e alucinações (sintomas "positivos"), mas também a sintomas negativos (apatia, fala deficiente) e cognitivos (memória, atenção). Os medicamentos clássicos bloqueiam os receptores D2 e geralmente suprimem melhor os sintomas positivos. Eles têm pouco efeito sobre a "negatividade" e a cognição, e não funcionam para todos os pacientes.
• Uma visão moderna da cadeia de cima para baixo. Há evidências crescentes de que, na esquizofrenia, o hipocampo ventral (Hippv) opera em "alta velocidade". Essa hiperativação através dos gânglios da base "balança" os neurônios dopaminérgicos na VTA — e, em seguida, resulta em sintomas. Se você acalmar o hipocampo, poderá normalizar a dopamina e o comportamento.
• Por que canais de sódio? A hiperexcitabilidade dos neurônios piramidais é sustentada, entre outras coisas, por correntes através dos canais de sódio dependentes de voltagem (CSVV). Medicamentos que os "acalmam" seletivamente reduzem a descarga excessiva e a liberação patológica de glutamato — sem afetar os receptores D2.
• O que é evenamida? Um fármaco candidato que modula seletivamente o VGSC e reduz o "ruído" nos circuitos excitatórios. A ideia é diminuir o volume no hipocampo para que o sistema dopaminérgico "a jusante" seja normalizado. Na clínica, está sendo estudado como adjuvante aos antipsicóticos; aqui está um estudo pré-clínico em animais.
• Por que o modelo MAM foi escolhido. Este é um modelo de neurodesenvolvimento de esquizofrenia em ratos, onde os descendentes adultos apresentam consistentemente:
  1. vHipp hiperativo,
  2. hiperdopaminergia (mais neurônios DA espontaneamente ativos na VTA),
  3. déficits de memória e comportamento social.
     Ou seja, o modelo reproduz bem os elos-chave “hipocampo → dopamina → comportamento”.
• A questão principal do trabalho é: se reduzirmos especificamente a hiperexcitabilidade hipocampal com dasenamida, será possível:
  1. normalizar a atividade da dopamina na VTA,
  2. melhorar a memória/comportamento social,
  3. mostrar que o ponto de aplicação é justamente o vHipp (via injeções locais)?
• Por que isso é necessário na prática. Se a abordagem funcionar em humanos, poderá complementar os regimes padrão e cobrir melhor os sintomas negativos e cognitivos — onde o bloqueio D2 é tradicionalmente um "ponto fraco".

O que eles fizeram?

• Foi utilizado um modelo MAM validado de esquizofrenia: ratas prenhes foram injetadas com metilazoximetanol (MAM) no dia 17; os descendentes adultos recapitulam as principais características fisiopatológicas: hiperatividade hipocampal ventral → hiperdopaminergia VTA, comprometimento cognitivo e social.
• A eletrofisiologia foi registrada no VTA e no vHipp em homens e mulheres adultos, o reconhecimento de novos objetos e a abordagem social foram testados, e a administração sistêmica de dazenamida (3 mg/kg, ip) foi comparada com injeções locais no vHipp (1 μM).

Principais resultados

• A dopamina retornou ao normal. Ratos MAM geralmente apresentam neurônios DA espontaneamente ativos "extras" na VTA; a dazenamida reduziu esse número para valores de controle em ambos os sexos. A injeção local no vHipp teve o mesmo efeito, indicando que o "ponto de aplicação" é de fato o hipocampo.
• O hipocampo esfriou. Em animais com MAM, o vHipp "dispara" com mais frequência; o medicamento reduziu a taxa de disparo dos neurônios piramidais.
• Memória e sociabilidade. A daezinamida sistêmica restaurou a memória de reconhecimento em homens e mulheres; os déficits sociais foram pronunciados em homens e desapareceram após o tratamento.

Por que isso é importante?

• A esquizofrenia é mais do que apenas sintomas "positivos". Os antipsicóticos clássicos suprimem principalmente delírios/alucinações por meio do bloqueio D2; os sintomas negativos e cognitivos frequentemente permanecem. A ideia "de cima para baixo" de acalmar o hipocampo, que "balança" o sistema dopaminérgico, vem ganhando força há anos. A dagenamida, como modulador dos canais de sódio e redutor da liberação de glutamato, se encaixa bem nessa lógica.
• Precisão do acerto. O fato de a injeção local no vHipp normalizar a dopamina na VTA é um argumento forte: o medicamento atua no circuito, não "em geral no cérebro". Este é um marco importante para o desenvolvimento de medicamentos que visam a hiperexcitabilidade hipocampal como o "interruptor superior" da psicose.

O que é esse medicamento e onde ele está na clínica?

• A dagenamida é um bloqueador seletivo dos canais de sódio (VGSC) que reduz a hiperexcitabilidade e a liberação anormal de glutamato; poupa o D2 e outros alvos importantes do SNC. Em ensaios iniciais como adjuvante a antipsicóticos, demonstrou sinais de eficácia e foi bem tolerada em pacientes com resposta/resistência inadequadas; um ensaio de fase III (ENIGMA-TRS) está em andamento. Importante: o presente artigo é um estudo pré-clínico em roedores, não uma comprovação de benefício clínico.

Uma colher de realismo

• Este é um modelo, não uma doença em humanos: os efeitos na memória/comportamento social em ratos não são garantia de resultado clínico. ECRs são necessários quando os desfechos primários são sintomas cognitivos e negativos, bem como segurança a longo prazo.
• No modelo, as diferenças de gênero foram parcialmente preservadas (o defeito social estava nos homens) - na clínica, diferenças por gênero, estágio e tipo de curso também são possíveis.

O que vem a seguir?

Os pesquisadores propõem testar a daegenamida em modelos que visem sintomas cognitivos/negativos e validar a hipótese hipocampo → dopamina em humanos usando neuroimagem e neurofisiologia (fMRI/MEG, biomarcadores de EEG de hiperexcitabilidade). Paralelamente, biomarcadores de seleção: quem "vive" mais no eixo vHipp→VTA e pode se beneficiar desse mecanismo.

Conclusão

Em um modelo roedor de esquizofrenia, a dagenamida amortece o "superaquecimento" do hipocampo que mantém o sistema dopaminérgico "barulhento" e melhora o comportamento. Isso reforça a ideia de que, para estender os efeitos da terapia além dos sintomas positivos, vale a pena atingir níveis mais altos no circuito, não apenas os receptores D2. Agora é hora dos ensaios clínicos.