Quando os nervos salvam você da gripe: o nervo vago mantém o sistema imunológico na “zona verde”

Uma equipe da Escola Médica de Harvard demonstrou que neurônios sensoriais do nervo vago, portadores do receptor TRPV1 (os mesmos "sensores" de dor/calor/irritantes), ajudam a sobreviver à infecção por gripe – não suprimindo o vírus, mas controlando a resposta imunológica nos pulmões. Quando esses neurônios estavam ausentes em camundongos (eles foram removidos sistemicamente ou localmente nos ramos do nervo vago), a sobrevivência após a infecção pelo vírus influenza A diminuiu, e uma tempestade inflamatória se instalou nos pulmões: mais danos aos tecidos, mais citocinas pró-inflamatórias, mais neutrófilos e macrófagos monocíticos e, ao mesmo tempo, a via antiviral do interferon piorou. Caracteristicamente, a "carga viral" geral não diferiu, mas o vírus se espalhou mais amplamente pelos lobos pulmonares – com o "sistema de freio" neural desativado, o cenário imunológico tornou-se disfuncional. Quando os pesquisadores usaram anticorpos para limpar as células mieloides agressivas nessas condições, a sobrevivência dos animais melhorou significativamente, destacando o papel fundamental dos neurônios TRPV1 na prevenção de condições mieloides patogênicas, os principais culpados pela mortalidade relacionada à influenza neste modelo.

Contexto do estudo

A gripe continua sendo uma das infecções respiratórias mais "caras": a gravidade da doença é frequentemente determinada não tanto pela carga viral, mas pela imunopatologia – disfunção da resposta inata, influxo excessivo e ativação de células mieloides (neutrófilos, macrófagos monocíticos), que danificam o tecido pulmonar. Diante disso, a questão é: quem e como "retarda" a inflamação excessiva, permitindo que o sistema imunológico atinja o vírus, mas não seus próprios alvéolos?

Um dos candidatos ao papel de tal regulador é o nervo vago. Suas fibras sensoriais (aferentes), incluindo nociceptores TRPV1-positivos, que detectam calor, irritantes e "danos", desencadeiam reflexos (tosse, broncoconstrição) e, simultaneamente, enviam sinais ao tronco encefálico, afetando a inflamação nos órgãos. Nos últimos anos, o tema "neuroimune" nos pulmões tem se desenvolvido rapidamente: foi demonstrado que as vias sensoriais são capazes de "ler" uma infecção viral e alterar as reações sistêmicas da doença. Mas ainda resta uma lacuna: os neurônios vagais TRPV1 ajudam a sobreviver à pneumonia viral ou, ao contrário, interferem na proteção antiviral?

Um artigo recente na Science Immunology responde exatamente a essa pergunta. Usando um modelo murino de influenza A, os autores desativaram seletivamente os neurônios TRPV1 (sistemicamente e especificamente nos ramos vagos) e mostraram que, sem eles, a sobrevivência diminui, a inflamação "superaquece" e o pool mieloide se desloca para condições patogênicas — enquanto a carga viral geral não aumenta, mas o vírus é "espalhado" mais amplamente pelos lobos pulmonares. Ao mesmo tempo, a resposta do interferon das células mieloides enfraquece. O principal "teste de causalidade": as células mieloides foram parcialmente depletadas com anticorpos — e com os nociceptores desativados, a sobrevivência aumentou significativamente. Isso é uma indicação direta do papel dos aferentes vagais do TRPV1 como reguladores da dinâmica mieloide e "guardiões" contra imunopatologia.

A conclusão prática ainda é cautelosa, mas importante: os circuitos neurais são outra alavanca contra a gripe grave. Teoricamente, a modulação do nervo vago (ou de seus mediadores) poderia "ajustar" a resposta mieloide, deixando as cascatas antivirais operacionais. No entanto, o contexto é crucial: a mesma via sensorial pode se comportar de forma diferente em processos virais e bacterianos, e a transferência dos resultados para humanos exigirá ensaios pré-clínicos e clínicos passo a passo.

Por que isso é importante e como é diferente da imagem usual de “vírus ↔ imunidade”

O trabalho move a conversa sobre a gripe para o plano da intersecção neuroimune: os nervos não são observadores passivos, mas reguladores ativos de como o sistema imunológico "combate" o vírus e de quanto dano colateral é causado aos tecidos do próprio corpo. No contexto de pandemias (e surtos de gripe grave), é a imunopatologia, e não o vírus em si, que frequentemente elimina o paciente. O novo estudo enfatiza que, em algumas pessoas, o curso grave da doença pode ser explicado, entre outras coisas, pela variabilidade do nervo vago e dos neurônios TRPV1 a ele associados. Em linguagem popular, isso soa assim: o nervo vago ajuda a manter a inflamação "na zona verde" - poderosa o suficiente para controlar a infecção, mas sem destruir os pulmões.

Como isso foi testado?

Os cientistas infectaram camundongos com o vírus influenza A e compararam o curso da doença em animais com neurônios TRPV1 preservados e naqueles em que essas células foram desativadas em todo o corpo ou seletivamente no vago. Em seguida, vieram a "ômica" densa e a histologia: eles mapearam células imunes nos pulmões, mediram citocinas, analisaram a transcriptômica de células mieloides (incluindo subtipos de neutrófilos), avaliaram cascatas de interferon, carga viral e distribuição do vírus pelos lobos pulmonares. Em uma série separada, para testar a causalidade, as células mieloides foram depletadas durante a infecção – e foi nessa situação de "nervos desligados" que isso retornou parte da taxa de sobrevivência. A principal moral do projeto: nervos → células mieloides → resultado não é uma correlação bonita, mas uma cadeia funcional.

Fatos principais "ponto por ponto"

• Os nociceptores do TRPV1 são desativados → a sobrevivência é menor, o dano pulmonar é maior e as citocinas "brilham mais intensamente". Ao mesmo tempo, a carga viral geral é a mesma, mas o vírus se espalha mais amplamente dentro do pulmão.
• Mudança imunológica sem freio neuronal: neutrófilos e macrófagos monocíticos se expandem, a resposta do interferon nas células mieloides enfraquece, o equilíbrio dos subtipos de neutrófilos é perturbado.
• Prova por intervenção: a depleção de células mieloides resgata alguns animais com nociceptores desligados → ramo deletério principal - estados mieloides patogênicos.
• O contexto é crucial. O mesmo grupo demonstrou anteriormente que, na pneumonia bacteriana, os neurônios vagais TRPV1 podem enfraquecer a defesa, enquanto na gripe viral, sua "supressão da inflamação" protege o tecido. Ou seja, o regulador neural é um, mas os cenários são diferentes.

O que isso poderia significar para a medicina?

A ideia de "tratar com nervos" não é mais ficção científica: a estimulação do vago é aprovada pela FDA para uma série de condições inflamatórias. Novos trabalhos sugerem que, em pneumonias virais, pode ser possível direcionar a ativação suave do "freio nervoso" – por exemplo, modulando os reflexos vagais ou seus ramos aferentes para domar o desequilíbrio mieloide e permitir que o interferon "respire". Paralelamente, vale a pena procurar mediadores moleculares entre o neurônio TRPV1 e a célula mieloide: esses são alvos potenciais de medicamentos que podem ser ativados sem imunossupressão sistêmica. Finalmente, os resultados explicam a "variegação" clínica da gripe: alguns têm um freio neuroimune mais forte e toleram a inflamação com mais facilidade; outros têm um freio mais fraco – e o risco de dano "pós-viral" é maior.

Implicações práticas (o que pensar a seguir):

• Pontos de aplicação:
  • estimulação vagal não invasiva como adjuvante na gripe grave (RCTs necessários);
  • busca por pequenas moléculas/peptídeos que imitem o sinal dos aferentes do TRPV1 para células mieloides;
  • estratificação de pacientes por biomarcadores neuroimunes (subtipos de neutrófilos, perfis de interferon) para terapia direcionada.
• Riscos e Limites:
  • TRPV1 é um "sensor" universal de dor/calor; bloqueio/ativação grosseiros podem ter efeitos colaterais;
  • O "freio nervoso" não é útil em todas as infecções - o contexto (vírus vs. bactéria, fase da doença) é crucial.

Limitações que são honestas

Este é um modelo murino; as intervenções são ablação/depleção, não procedimentos clínicos. O vírus é uma cepa específica de influenza A; a transferibilidade dos resultados para outros vírus e para humanos ainda é hipotética. Os autores admitem diretamente que a forma exata como os neurônios vagais TRPV1 "mantêm" as células mieloides no lugar é uma questão em aberto. São necessários estudos sobre os circuitos (aferentes/eferentes, mediadores), o momento da intervenção (fase precoce vs. tardia) e as combinações com agentes antivirais.

Contexto: Por que é "mais do que apenas uma gripe"

A gripe infecta milhões e mata centenas de milhares de pessoas em todo o mundo todos os anos; grande parte da gravidade se deve a uma resposta inflamatória defeituosa. Compreender como os circuitos neurais ajustam o sistema imunológico fornece uma "alavanca" universal – não para atacar o vírus de frente e desligar completamente o sistema imunológico, mas para recalibrá-lo onde e quando ele protege o tecido. Essa abordagem – mais precisa e potencialmente com menos efeitos colaterais – é o que emerge do novo trabalho.

Fonte do estudo: Almanzar N. et al. Neurônios sensoriais TRPV1+ vagais protegem contra a infecção pelo vírus influenza regulando a dinâmica das células mieloides pulmonares. Science Immunology, 1º de agosto de 2025; 10(110): eads6243. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.ads6243