Proteína chave identificada na prevenção da perda óssea na osteoporose

A osteoporose, uma condição caracterizada por ossos porosos e quebradiços, representa uma ameaça significativa à saúde do esqueleto. Os ossos, sendo o principal suporte estrutural do corpo humano, fornecem suporte vital. Quando a massa óssea diminui, não só prejudica esse suporte, mas também prejudica a função geral, levando à diminuição da qualidade de vida.

À medida que a incidência da osteoporose aumenta na população idosa, aumenta a pressão sobre os recursos de saúde para cuidados de longo prazo. Portanto, é necessário compreender os mecanismos que contribuem para o desenvolvimento da osteoporose e desenvolver tratamentos direcionados eficazes para minimizar o seu impacto a longo prazo.

Osteoblastos e osteoclastos são dois tipos de células que desempenham um papel fundamental na manutenção e remodelação do tecido ósseo. Enquanto os osteoblastos são células formadoras de osso e responsáveis pela síntese e deposição de novo tecido ósseo, os osteoclastos são células de degradação óssea envolvidas na decomposição e remoção de tecido ósseo antigo ou danificado.

Um aumento na proporção de osteoclastos leva à perda óssea em condições como osteoporose, artrite reumatóide (inflamação das articulações) e metástases ósseas (câncer que se espalhou para os ossos). Os osteoclastos surgem da diferenciação de macrófagos ou monócitos, que são tipos de células imunológicas.

A inibição da diferenciação dos osteoclastos pode, portanto, servir como uma estratégia terapêutica para prevenir a perda óssea. No entanto, os mecanismos moleculares precisos que regulam o complexo processo de remodelação óssea permanecem obscuros.

Em um novo estudo, o professor Tadayoshi Hayata, o Sr. Takuto Konno e a Sra. Hitomi Murachi da Universidade de Ciência de Tóquio, juntamente com colegas, aprofundaram-se na regulação molecular da diferenciação dos osteoclastos. A estimulação pelo ligante ativador do fator nuclear kappa B do receptor (RANKL) induz a diferenciação de macrófagos em osteoclastos.

Além disso, as vias de sinalização da proteína morfogenética óssea (BMP) e do fator de crescimento transformador (TGF) -β foram implicadas na regulação da diferenciação de osteoclastos mediada por RANKL. No presente estudo, os pesquisadores procuraram examinar o papel da Ctdnep1, uma fosfatase (uma enzima que remove grupos fosfato) que supostamente suprime as vias de sinalização da BMP e do TGF-β.

O estudo foi publicado na revista Biochemical and Biophysical Research Communications.

O professor Hayata afirma: "RANKL atua como um 'acelerador' para a diferenciação dos osteoclastos. Dirigir um carro requer não apenas um acelerador, mas também freios. Aqui descobrimos que o Ctdnep1 atua como um 'freio' na diferenciação dos osteoclastos." p>

Os pesquisadores examinaram primeiro a expressão de Ctdnep1 em macrófagos de camundongos tratados com RANKL e células controle sem tratamento. Eles notaram que a expressão de Ctdnep1 não mudou em resposta à estimulação de RANKL. No entanto, foi localizado no citoplasma na forma granular em macrófagos e diferenciado em osteoclastos, diferente de sua localização perinuclear normal em outros tipos de células, sugerindo sua função citoplasmática na diferenciação de osteoclastos.

Além disso, o nocaute de Ctdnep1 (regulação negativa do gene) resultou em um aumento no número de osteoclastos positivos para fosfatase ácida resistente ao tartarato (TRAP), onde TRAP é um marcador de osteoclastos diferenciados.

O nocaute de Ctdnep1 resultou no aumento da expressão de marcadores-chave de diferenciação, incluindo "Nfatc1", um fator mestre de transcrição induzido por RANKL para diferenciação de osteoclastos. Estes resultados apoiam uma “função inibitória” do Ctdnep1, através da qual regula negativamente a diferenciação dos osteoclastos. Além disso, o nocaute do Ctdnep1 também resultou no aumento da absorção de fosfato de cálcio, sugerindo um papel inibitório do Ctdnep1 na reabsorção óssea.Finalmente, embora o nocaute de Ctdnep1 não tenha alterado as vias de sinalização de BMP e TGF-β, as células deficientes em Ctdnep1 mostraram níveis aumentados de proteínas fosforiladas (ativadas) que são produtos da via de sinalização RANKL. Estes resultados sugerem que o efeito supressor do Ctdnep1 na diferenciação dos osteoclastos pode não ser mediado pelas vias de sinalização BMP e TGF-β, mas através da regulação negativa da via de sinalização RANKL e dos níveis de proteína Nfatc1.

No geral, estes resultados fornecem novos insights sobre o processo de diferenciação dos osteoclastos e identificam potenciais alvos terapêuticos que podem ser usados para desenvolver tratamentos destinados a reduzir a perda óssea devido à hiperatividade dos osteoclastos. Além das doenças caracterizadas pela perda óssea, o Ctdnep1 também foi identificado como fator causador do meduloblastoma, um tumor cerebral infantil. Os autores estão otimistas de que sua pesquisa possa ser estendida a outras doenças humanas além do metabolismo ósseo.

O professor Hayata conclui: "Nossos resultados sugerem que o Ctdnep1 é necessário para prevenir a osteoclastogênese excessiva. Esses resultados podem expandir ainda mais o conhecimento de como a rede de fosforilação-desfosforilação controla a diferenciação dos osteoclastos e pode fornecer novas estratégias terapêuticas para o tratamento de doenças ósseas associadas à atividade excessiva dos osteoclastos."