Os primeiros 4 dias: como a dieta da mãe reconfigura o embrião com pequenos RNAs

A dieta da gestante pode começar a afetar a criança literalmente nos primeiros quatro dias após a concepção – mesmo antes da implantação. Um estudo publicado na Nature Communications mostrou que, com uma dieta rica em gordura, a "composição" de pequenos RNAs não codificantes (sncRNA) no fluido útero-tubário de camundongos muda; essas moléculas chegam ao embrião em estágio inicial, interrompem seus programas metabólicos e levam ao atraso do crescimento fetal, menor peso e comprimento ao nascer e, consequentemente, a distúrbios metabólicos na prole. A implantação não sofre – o "ajuste" do desenvolvimento e da placenta sofre.

Contexto do estudo

Nas últimas duas décadas, a ideia de DOHaD (Origens do Desenvolvimento da Saúde e da Doença) mudou o foco da ciência perinatal: a saúde a longo prazo da prole é programada já nos estágios iniciais – desde a formação dos gametas até os primeiros dias da embriogênese. A janela "periconcepcional" antes da implantação é especialmente vulnerável: é quando o genoma do zigoto (ZGA) é ativado, as marcas epigenéticas (metilação do DNA, modificações das histonas) são ativamente reescritas e as primeiras "decisões" celulares sobre o destino são tomadas. Quaisquer flutuações no ambiente da mãe durante esses dias – nutrição, estado metabólico, inflamação – podem, teoricamente, deixar um rastro desproporcionalmente longo no crescimento do feto e nos riscos da vida adulta.

Um mediador fundamental, porém há muito subestimado, dessa conexão são os fluidos reprodutivos maternos: tubário e uterino. Eles não são apenas "transporte" e nutrição para o embrião em estágio inicial, mas um ambiente ativo para o diálogo "útero↔embrião", onde, além de íons, aminoácidos e proteínas, circulam ácidos nucleicos que podem penetrar no blastocisto e alterar sua programação. Já foi demonstrado anteriormente que microRNAs endometriais do fluido uterino podem estimular a adesão do blastocisto e, no espermatozoide paterno, pequenos RNAs (em particular, derivados de tRNA) transmitem a "memória" de uma dieta rica em gordura para a prole. No entanto, a composição e a dinâmica do pequeno pool de RNA no fluido uterino/tubário materno antes da implantação e, mais importante, sua sensibilidade a mudanças dietéticas de curto prazo, permanecem praticamente inexploradas.

O trabalho atual na Nature Communications preenche essa lacuna tecnológica e conceitualmente. Utilizando o PANDORA-seq, um método para sequenciamento "panorâmico" de pequenos RNAs não codificantes, os autores mapearam o repertório de sncRNA no fluido tubário e uterino de camundongos nos dias 1 a 4 após a fertilização e descobriram que tsRNA e rsRNA (derivados de tRNA e rRNA) dominam, com dinâmica diurna pronunciada, em vez de miRNA. Fundamentalmente, a breve exposição a uma dieta rica em gordura nesses quatro dias, por si só, altera significativamente o equilíbrio tsRNA/rsRNA e as modificações no fluido uterino. Isso cria um canal biologicamente plausível através do qual o "sinal nutricional" da mãe pode atingir o embrião mesmo antes da implantação.

Os autores então testam a causalidade: demonstram que tais sncRNAs "deslocados" do fluido uterino (obtidos durante a HFD) são capazes de interromper a expressão de genes metabólicos do blastocisto e, sem afetar o fato da implantação em si, piorar o crescimento do embrião e da placenta, reduzir o peso/comprimento dos recém-nascidos e aumentar o risco de distúrbios metabólicos na prole - um efeito reproduzido pela transfecção direta do embrião com os sncRNAs correspondentes. Tendo como pano de fundo muitas observações epidemiológicas sobre a relação entre nutrição no início da gravidez e riscos em crianças, este trabalho adiciona o elo molecular que faltava: pequenos RNAs uterinos como "mensageiros" do estado alimentar da mãe para o embrião nos primeiros dias de desenvolvimento.

O que os cientistas fizeram?

Os pesquisadores utilizaram sua tecnologia patenteada "abrangente" PANDORA-seq para mapear pequenos RNAs nos fluidos uterino (UF) e tubário (OF) de camundongos antes da implantação. Descobriram que o tsRNA e o rsRNA são os principais responsáveis, representando cerca de 80% do pool total de sncRNA; os microRNAs representam apenas uma fração de um por cento.

• Principais observações em biologia de fluidos:
  • O perfil do sncRNA muda dinamicamente do dia 1 ao dia 4: o fluido uterino contém mais rsRNA e menos tsRNA do que o fluido tubário.
  • Sob a influência de uma dieta rica em gordura (HFD) na mãe, esse equilíbrio muda, especialmente no 4º dia no útero (o tsRNA cai, o rsRNA aumenta).
  • As modificações do RNA e as próprias sequências de sncRNA também mudam — não apenas suas proporções.

E o embrião e os bebês?

Quando esses sncRNAs "deslocados" entram no embrião, eles reconfiguram a expressão de genes metabólicos no blastocisto. Como resultado, a implantação ocorre, mas na metade da gestação o embrião e a placenta se desenvolvem mal; os recém-nascidos têm peso e comprimento menores, e os distúrbios metabólicos aparecem mais tarde. E isso não é apenas uma associação: a transfecção de embriões em estágio inicial com sncRNAs isolados do fluido uterino (obtidos na presença de HFD) imita os efeitos de um modelo vivo.

• Sequência de eventos (simplificada):
  1. Mãe come gordura pela janela antes da implantação →
  2. No útero/tuba uterina, o pool de tsRNA/rsRNA muda →
  3. Esses sncRNAs entram no embrião →
  4. Os “reguladores” metabólicos do blastocisto são interrompidos →
  5. O crescimento do embrião/placenta diminui, e a prole apresenta riscos metabólicos.

Por que isso é importante?

A janela periconcepcional é curta e vulnerável: é então que o genoma do zigoto é ativado, as marcas epigenéticas são reescritas e as primeiras decisões "destinatárias" das células são tomadas. O trabalho acrescenta um elo perdido ao conceito de DOHaD (a origem das doenças no desenvolvimento inicial): pequenos RNAs uterinos atuam como "mensageiros" do estado metabólico da mãe para o embrião. Isso explica por que mesmo mudanças muito breves na nutrição em torno da concepção podem ter um efeito duradouro.

• O que há de novo neste artigo específico:
  • É demonstrado pela primeira vez que o fluido uterino/tubário é rico em tsRNA/rsRNA e que sua composição é sensível à dieta materna em poucos dias.
  • Efeito causal comprovado: a injeção de sncRNA do fluido uterino no embrião “após HFD” reproduz o fenótipo.
  • Foi demonstrado que as consequências são “retardadas”: a implantação não é prejudicada, mas o crescimento e o metabolismo do feto/descendente são.

Como foi feito (brevemente sobre os métodos)

Os camundongos foram colocados em uma dieta rica em gordura durante os primeiros 4 dias de gestação, OF/UF foi coletado, sncRNA foi sequenciado (PANDORA-seq) e então avaliado:

• Expressão gênica em blastocistos,
• Crescimento embrionário/placentário em meados da gestação,
• Peso/comprimento ao nascer e saúde metabólica da prole,
• E testes funcionais foram realizados por meio da transfecção de embriões com sncRNA isolado.

Onde estão os limites e o que vem a seguir?

Este é um trabalho com ratos: traduzir as descobertas para humanos requer cautela, e os mecanismos de ação de tsRNA/rsRNA específicos e seus "alvos" no embrião ainda precisam ser esclarecidos. Mas a ideia de uma via de sinalização mãe-embrião via sncRNA agora é apoiada por dados causais. O próximo passo é procurar biomarcadores de sncRNA em fluidos reprodutivos humanos e testar se o risco pode ser modificado por intervenções dietéticas suaves antes da implantação.

• O que eu gostaria de ver em pesquisas futuras:
  • Mapas de alvos específicos de tsRNA/rsRNA e seus efeitos no metabolismo do blastocisto.
  • Estudos humanos observacionais e intervencionais sobre fertilização in vitro/concepção natural.
  • Testando se intervenções dietéticas na "janela zero" reduzem o risco de retardo de crescimento/falha metabólica.

Lição prática "aqui e agora"

Embora as recomendações clínicas permaneçam inalteradas, o sinal é claro: a nutrição nos dias próximos à concepção não é pouca coisa. Uma dieta com ênfase em alimentos integrais e gorduras moderadas na janela periconcepcional não se preocupa apenas com as "chances de gravidez", mas também com a saúde metabólica do futuro bebê. E a "mensagem" molecular vinda do útero – tsRNA e rsRNA – é provavelmente uma das maneiras pelas quais essa conexão se concretiza.

Fonte: Pan S. et al. Alterações induzidas pela dieta materna nos sncRNAs do fluido uterino comprometem o desenvolvimento embrionário pré-implantação e a saúde metabólica da prole. Nature Communications, publicado em 16 de agosto de 2025. https://doi.org/10.1038/s41467-025-63054-5