Os cientistas reviram os mecanismos moleculares da doença de Parkinson

A proteína sinucleína, responsável pela formação de depósitos amiloides na doença de Parkinson, existe em uma forma polimérica em células saudáveis e, para formar depósitos amiloides tóxicos, ela deve primeiro deixar os complexos proteicos normais.

Doenças neurodegenerativas geralmente estão associadas à formação de amiloides – depósitos de proteínas dobradas incorretamente nas células nervosas. O funcionamento correto de uma molécula de proteína depende inteiramente de seu arranjo espacial, ou dobramento, e distúrbios na estrutura tridimensional da proteína geralmente levam a doenças de gravidade variável. Um método diferente de dobramento pode levar à "aderência" mútua das moléculas de proteína e à formação de um sedimento, as cadeias amiloides, que acabam destruindo a célula.

Na doença de Parkinson, os depósitos amiloides nos neurônios, chamados corpos de Lewy, consistem principalmente da proteína alfa-sinucleína. Por muito tempo, acreditou-se que a alfa-sinucleína existia em neurônios saudáveis em uma forma monomérica altamente solúvel, mas quando sua estrutura tridimensional é rompida (por exemplo, por uma mutação), suas moléculas começam a se oligomerizar descontroladamente – unindo-se em complexos, formando depósitos amiloides.

Pesquisadores do Hospital Brigham and Women's em Boston e da Faculdade de Medicina de Harvard afirmam que esse é um equívoco de longa data. Eles acreditam que células saudáveis não contêm moléculas únicas de sinucleína, mas sim grandes complexos que, ainda assim, são altamente solúveis. Nesse estado, a proteína é protegida da autoadesão e precipitação descontroladas.

Como a sinucleína conseguiu enganar a comunidade científica por tanto tempo? Como escrevem os autores na revista Nature, os cientistas, em certo sentido, são os culpados. A sinucleína foi tratada com métodos extremamente severos por muito tempo: uma de suas características é a resistência à desnaturação térmica e aos detergentes químicos. Ela não coagula nem precipita, mesmo quando fervida. (E todos sabem o que acontece com as proteínas quando fervidas – basta cozinhar um ovo.) Em grande parte por isso, todos acreditavam que, em uma célula viva, ela existe como moléculas únicas altamente solúveis, que não são tão fáceis de oligomerizar e precipitar. Por razões puramente técnicas, era mais fácil isolá-la das células em condições adversas e, portanto, ela sempre foi observada como moléculas únicas e monoméricas, uma vez que as interações intermoleculares eram interrompidas. Mas quando os cientistas tentaram extrair a proteína de material biológico usando métodos mais suaves, descobriram que, em uma célula saudável, a sinucleína existe como tetrâmeros, ou quatro moléculas de proteína ligadas entre si.

Também é importante que os pesquisadores tenham utilizado células sanguíneas e nervosas humanas para isolar e estudar a sinucleína, em vez de trabalhar com bactérias para obter a proteína. Os experimentos mostraram que a proteína na forma tetramérica é muito resistente à agregação e precipitação: durante todo o experimento, que durou 10 dias, os tetrâmeros de sinucleína não demonstraram tendência a formar qualquer amiloide. Ao contrário, os monômeros de sinucleína começaram a formar aglomerados característicos após apenas alguns dias, que ao final do experimento se transformaram em verdadeiras cadeias amiloides.

Portanto, os pesquisadores concluem que, para precipitar, a sinucleína deve primeiro se monomerizar, deixando os complexos tetraméricos. Isso significa que é necessário reconsiderar os métodos usuais de terapia usados na doença de Parkinson. Se antes todos os esforços eram direcionados para impedir a polimerização da sinucleína, agora, à luz dos resultados obtidos, é necessário agir exatamente o oposto: manter a proteína em um estado polimérico "saudável" e impedir que as moléculas saiam dos complexos tetraméricos, para que não tenham a chance de se unirem aleatoriamente e formarem os famosos depósitos amiloides.

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