O treinamento intervalado 'reconecta' o fígado e reduz a resistência à insulina no diabetes tipo 2

A Scientific Reports apresenta um estudo pré-clínico: oito semanas de treinamento intervalado de alta intensidade (HIIT) em ratos com diabetes tipo 2 induzido reduziram a resistência à insulina e "melhoraram" o metabolismo hepático. O fator-chave é a relativamente nova adipocina espexina (SPX): seus níveis séricos e hepáticos aumentaram durante o HIIT e, com isso, a expressão hepática do receptor GALR2 e de reguladores metabólicos associados à lipólise e à função mitocondrial aumentou. Os autores formulam cuidadosamente: essas são associações, mas se encaixam bem com a ideia de que parte do benefício do treinamento no diabetes é mediada pelo eixo espexina → fígado.

Contexto do estudo

A resistência à insulina no fígado é um dos principais "motores" do diabetes tipo 2: o fígado continua a produzir glicose (gliconeogênese) e a sintetizar gordura (lipogênese) mesmo quando o sinal da insulina diz "pare". Para modelar essa condição em estudos pré-clínicos, o regime de dieta rica em gordura + estreptozotocina em baixa dose (HFD+STZ) em ratos é frequentemente utilizado: a obesidade e a inflamação causadas pela HFD alteram o metabolismo, e a STZ "engancha" parcialmente as células β, aproximando o fenótipo dos estágios finais do DM2. Este é um modelo estabelecido e amplamente utilizado, embora sua exata similaridade com o DM2 humano dependa da massa residual de células β e do regime de indução.

A atividade física é uma das formas não medicamentosas de "redefinir" a sensibilidade à insulina. O treinamento intervalado de alta intensidade (HIIT) tem atraído muita atenção: em diversos estudos, ele melhorou o controle glicêmico e a resistência à insulina do fígado/gordura, não apenas devido à perda de peso, mas também por meio de vias moleculares de energia (AMPK, SIRT-1, PGC-1α) e biogênese mitocondrial; em humanos, intervalos rápidos aumentam a PGC-1α nuclear após uma sessão aguda. Diante disso, é lógico verificar se o HIIT também afeta os nódulos hepáticos da gliconeogênese/metabolismo lipídico.

Uma "nova variável" separada é a espexina (SPX), um peptídeo/adipocina de 14 aminoácidos associado à regulação do metabolismo energético, do apetite e dos lipídios via receptores GALR2/3. Sua expressão foi descrita no fígado, tecido adiposo, músculo esquelético e outros órgãos; em humanos, níveis baixos de SPX estão associados à obesidade e ao DM2, enquanto o treinamento físico aumenta a SPX circulante (demonstrada tanto em protocolos aeróbicos/de resistência quanto em idosos). Em modelos celulares e animais, a SPX suprime a gliconeogênese e a lipogênese, e auxilia os programas de lipólise e mitocondrial (PPARα/PGC-1α/CPT1A), tornando-a uma mediadora candidata dos benefícios do treinamento.

Um novo artigo na Scientific Reports reúne essas linhas: usando o modelo HFD+STZ, os autores testam se 8 semanas de HIIT reduzem a resistência à insulina e os fluxos hepáticos adversos (gliconeogênese, lipogênese), e se isso é acompanhado pela ativação do eixo SPX→GALR2 e de reguladores metabólicos (AMPK/SIRT-1/PGC-1α/PPARα/CPT1A). Este desenho ajuda a entender se o aumento da SPX durante o treinamento é simplesmente um marcador de melhora ou parte de uma "cadeia" mecanicista que liga o HIIT à melhora do metabolismo hepático.

Como o estudo foi conduzido

O experimento envolveu 28 ratos Wistar machos, dividindo-os em 4 grupos: controle saudável, diabetes sem treinamento, HIIT em saudável e HIIT em diabético (após o modelo HFD + estreptozotocina em baixa dose). O protocolo HIIT durou 8 semanas: 4-10 intervalos por sessão - 2 minutos a 80-100% do Vmax individual e 1 minuto em baixa velocidade; Vmax foi determinado por corridas de passo e recalculado a cada duas semanas. Glicemia de jejum, insulina, índices HOMA-IR/HOMA-β e QUICKI, índices de inflamação/estresse oxidativo foram avaliados e, no fígado, os níveis de SPX, GALR2, AMPK, SIRT-1, PPARα, PGC-1α, CPT1A (lipólise/mitocôndria) e PEPCK, G6Pase (gliconeogênese), ACC, FAS, SREBP-1c (lipogênese) foram medidos.

O que eles descobriram: “reestruturação” metabólica para melhor

Ratos diabéticos que realizaram HIIT, em comparação com animais diabéticos não treinados, mostraram:

• Melhores índices glicêmicos: menor HOMA-IR, maior HOMA-β e QUICKI; glicemia de jejum diminuída.
• Mudança na expressão do fígado em direção à “queima de gordura”: maior SPX e GALR2, AMPK, SIRT-1, PPARα, PGC-1α, CPT1A; menores enzimas de gliconeogênese PEPCK, G6Pase e enzimas de lipogênese ACC, FAS, SREBP-1c.
• Perfil anti-inflamatório e antioxidante: diminuição dos marcadores inflamatórios e aumento da atividade antioxidante no fígado. Os autores descrevem um "efeito geral de promoção da saúde" no tecido hepático.

Em outras palavras, o HIIT em ratos diabéticos inibe simultaneamente a gliconeogênese e a lipogênese e aumenta a lipólise e as mitocôndrias, o que é consistente com uma redução na resistência à insulina. Em nível molecular, isso é acompanhado por um aumento na sinalização da especxina.

Por que a especxina está envolvida e o que o fígado tem a ver com isso?

A espexina é um peptídeo do tecido adiposo que se liga aos receptores de galanina 2/3. Em observações clínicas, níveis baixos de SPX estão associados à obesidade, IR e DM2; a atividade física aumenta seus níveis. Mecanicamente, a SPX pode reduzir a gliconeogênese e a lipogênese e manter a lipólise, além de aumentar a expressão de CPT1A, PPARα e PGC-1α. No novo estudo, foi durante o HIIT em ratos diabéticos que SPX e GALR2 aumentaram no fígado – isso é consistente com melhorias no metabolismo e na sensibilidade à insulina, embora a relação de causa e efeito exija intervenções diretas na sinalização de SPX.

Como isso muda o panorama dos benefícios do HIIT no diabetes

Há muito se sabe que protocolos intervalados costumam ser mais eficazes do que exercícios aeróbicos moderados para o controle glicêmico. O novo detalhe é o componente hepático desse benefício: o HIIT não apenas treina os músculos, mas também "ensina" o fígado a produzir menos glicose e gordura e a oxidar ácidos graxos mais ativamente, em parte por meio do eixo SPX→GALR2 e dos nódulos AMPK/SIRT-1/PGC-1α. Isso ajuda a vincular as melhorias clássicas nos índices HOMA/QUICKI a alvos hepáticos específicos.

Onde está o senso prático (e a cautela) aqui?

Este é um trabalho pré-clínico, mas fornece orientação para futuras etapas de tradução.

• O que procurar na clínica: SPX no sangue como um marcador potencial de resposta ao treinamento; vias hepáticas AMPK/SIRT-1/PGC-1α como pontos de sinergia farmacológica com terapia por exercícios.
• Que tipo de carga foi estudada: intervalos curtos de 2 min "rápido" / 1 min "lento" a 80-100% da velocidade máxima individual — esses são os "picos" que mais poderiam alterar o SPX. (Esta é uma descrição do protocolo em ratos, não um programa pronto para humanos.)
• Limitações: ratos ≠ humanos; tamanho da amostra n = 7 por grupo; sem bloqueio direto de SPX/GALR2, portanto, SPX ainda é um comarcador e não uma causa comprovada. ECRs em humanos com marcadores hepáticos objetivos e estratificação por tipo de exercício são necessários.

O que verificar em seguida

• Realizar intervenções SPX (antagonistas/agonistas, knockout/superexpressão) durante o HIIT para esclarecer a causalidade.
• Realizar uma hipótese em pequenos pilotos clínicos: HIIT vs aeróbica moderada, dinâmica do SPX, resistência à insulina e gordura hepática (espectroscopia/elastografia por RM).
• Avaliar o efeito a longo prazo e a “dosagem” do HIIT (frequência/intensidade), bem como possíveis diferenças por gênero/idade e terapia concomitante.

Resumidamente - os principais pontos do artigo

• O HIIT em ratos com diabetes tipo 2 reduziu a resistência à insulina e redirecionou o metabolismo hepático para a oxidação lipídica, ao mesmo tempo em que aumentou a especxina e sua sinalização hepática.
• As melhorias afetaram a gliconeogênese (↓PEPCK, G6Pase), a lipogênese (↓ACC, FAS, SREBP-1c) e a energia (↑AMPK, SIRT-1, PPARα, PGC-1α, CPT1A).
• Essas são associações pré-clínicas; confirmação mecanística e clínica é necessária para traduzi-las em recomendações para humanos.

Fonte: Khoramipour K. et al. Treinamento intervalado de alta intensidade atenua a resistência à insulina em ratos diabéticos, acompanhado de melhorias no metabolismo hepático e na sinalização da espexina. Scientific Reports, 21 de agosto de 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-15432-8