O RNA de interferência reduz de forma segura e eficaz os níveis de colesterol e triglicéridos no sangue

O RNA interferente pequeno (siRNA), uma terapia experimental que inibe um gene envolvido no metabolismo das lipoproteínas, demonstrou, em um ensaio clínico liderado por pesquisadores do Monte Sinai, reduzir significativamente os níveis de vários tipos de colesterol e triglicerídeos em pessoas com hiperlipidemia mista, uma condição na qual as gorduras se acumulam no sangue.

Além de resultados preliminares encorajadores de segurança e eficácia em ensaios clínicos, pesquisadores do Monte Sinai descobriram que uma terapia de interferência de RNA (RNAi) chamada zodasiran pode ser uma opção promissora para reduzir significativamente os níveis de diversas lipoproteínas aterogênicas, exigindo doses menos frequentes do que os tratamentos tradicionais. Os resultados foram apresentados como um ensaio clínico em estágio avançado no Congresso Europeu de Aterosclerose em Lyon, França, e publicados simultaneamente no The New England Journal of Medicine.

O Zodasiran (Arrowhead Pharmaceuticals) tem como alvo um gene específico expresso nos hepatócitos, conhecido como proteína semelhante à angiopoietina 3 (ANGPTL3), que desempenha um papel na regulação dos níveis de lipoproteína de baixa densidade (LDL), colesterol não HDL (uma medida de todo o colesterol "ruim" no sangue, incluindo o LDL) e triglicerídeos. Diversos estudos identificaram esses compostos como aumentando o risco de doença cardiovascular aterosclerótica.

"Nosso estudo representa um dos primeiros testes de um inibidor de RNA ANGPTL3 com as vantagens do silenciamento genético de longo prazo e dosagem pouco frequente", disse o principal autor do estudo, Robert Rosenson, MD, professor de medicina (cardiologia) na Escola de Medicina Icahn no Mount Sinai e diretor de lipídios e metabolismo no Mount Sinai Health System.

"Para pacientes com hiperlipidemia mista e colesterol LDL e não HDL persistentemente elevados, o zodasiran pode expandir as opções para reduzir o colesterol 'ruim' além dos tratamentos tradicionais, como estatinas, potencialmente levando a resultados mais favoráveis para os pacientes."

A hiperlipidemia mista é caracterizada pelo acúmulo de gordura no sangue e costuma ser hereditária. Pessoas com essa condição podem estar acima do peso e ter maior probabilidade de ter pré-diabetes ou diabetes.

Em um estudo global de fase 2b (conhecido como ARCHES-2) com 204 pacientes com hiperlipidemia mista que receberam zodasiran (50, 100 e 200 mg) e terapia padrão, incluindo estatinas, os pesquisadores observaram reduções significativas em todos os parâmetros lipídicos.

Isso incluiu uma redução de 54% a 74% nos triglicerídeos em comparação com o placebo, de 20% no colesterol LDL, de 36% no colesterol não HDL e de 73% a 82% no colesterol remanescente. O colesterol remanescente mede a quantidade de partículas de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) "restantes" ou residuais. Ele é medido adicionando-se HDL e LDL e subtraindo-se essa soma do colesterol total de um indivíduo.

Reduzir o colesterol residual é especialmente importante porque esses resíduos podem conter até quatro vezes mais colesterol por partícula do que o LDL. Além disso, estudos anteriores demonstraram uma ligação entre níveis elevados de colesterol residual e um risco aumentado de doenças cardiovasculares.

Os pesquisadores do Monte Sinai levantaram a hipótese de que, com base em estudos genéticos anteriores, a magnitude da redução no colesterol remanescente observada com zodasiran em seu estudo poderia se traduzir em uma redução de 20% em eventos cardíacos graves recorrentes.

O estudo ARCHES-2 também descobriu que o zodasiran foi eficaz na redução da apolipoproteína B, uma proteína de transporte de lipídios no corpo que, em níveis elevados, está associada a um risco aumentado de doenças cardiovasculares.

"Ao contrário dos fibratos e do óleo de peixe, o zodasiran reduz a apolipoproteína B e, portanto, pode ser uma terapia potencial mais promissora para reduzir o risco de eventos cardiovasculares", observa o Dr. Rosenson.

Os resultados deste estudo em pacientes com hiperlipidemia mista baseiam-se em esforços anteriores para modular ANGPTL3 usando evinacumab, um anticorpo monoclonal totalmente humano contra a proteína ANGPTL3 aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento de pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica (HoFH).

"Acreditamos", enfatiza o Dr. Rosenson, "que, com base nesses resultados promissores, mais estudos são necessários para determinar o potencial do zodasiran, um medicamento experimental, para reduzir o risco de eventos cardiovasculares em uma ampla gama de pacientes por meio de uma única terapia que atue em todas as frações de lipoproteínas."