O RNA de interferência reduz com segurança e eficácia os níveis de colesterol e triglicerídeos no sangue

O RNA interferente pequeno (siRNA), uma terapia experimental que inibe um gene envolvido no metabolismo das lipoproteínas, demonstrou em um ensaio clínico conduzido por pesquisadores do Monte Sinai que reduz significativamente os níveis de vários tipos de colesterol e triglicerídeos em pessoas com hiperlipidemia mista, uma condição associada ao local onde as gorduras se acumulam no sangue.

Além de encorajar resultados preliminares de segurança e eficácia em ensaios clínicos, os pesquisadores do Mount Sinai descobriram que uma terapia baseada em RNA de interferência (RNAi) chamada zodasiran pode ser uma opção promissora para reduzir significativamente os níveis de uma série de lipoproteínas aterogênicas, exigindo Isto requer dosagens menos frequentes em comparação com os tratamentos tradicionais. Os resultados foram apresentados como um estudo clínico tardio no Congresso Europeu sobre Aterosclerose em Lyon, França, e publicados simultaneamente no The New England Journal of Medicine.

Zodasiran (Arrowhead Pharmaceuticals) tem como alvo um gene específico expresso em hepatócitos conhecido como proteína 3 semelhante à angiopoietina (ANGPTL3), que desempenha um papel na regulação dos níveis de lipoproteína de baixa densidade (LDL), colesterol não HDL (uma medida de todo colesterol “ruim”) no sangue, incluindo LDL) e triglicerídeos. Vários estudos identificaram estes componentes como aumentando o risco de doença cardiovascular aterosclerótica.

"Nosso estudo representa um dos primeiros ensaios de um inibidor de RNA para ANGPTL3 com os benefícios do silenciamento genético a longo prazo e dosagem pouco frequente", disse o autor principal do estudo, Robert Rosenson, MD, professor de medicina (cardiologia) na Escola de Medicina Mount Icahn. Medicamento. Sinai e Diretor de Lipídios e Metabolismo do Sistema de Saúde Mount Sinai.

"Para pacientes com hiperlipidemia mista e níveis persistentemente elevados de colesterol LDL e colesterol não HDL, o zodasiran pode expandir a capacidade de reduzir o colesterol 'ruim' além dos tratamentos tradicionais, como as estatinas, potencialmente levando a resultados mais favoráveis para os pacientes."

A hiperlipidemia mista é caracterizada pelo acúmulo de gordura no sangue e costuma ser uma doença hereditária. Pessoas com essa condição podem estar acima do peso e ter maior probabilidade de ter pré-diabetes ou diabetes.

Em um estudo global de fase 2b (conhecido como ARCHES-2) envolvendo 204 pacientes com hiperlipidemia mista tratados com zodasiran (50, 100 e 200 mg) e terapia padrão incluindo uma estatina, os investigadores observaram reduções significativas em todos os parâmetros lipídicos.

Isso incluiu reduções nos triglicerídeos em 54-74% em comparação com o placebo, no colesterol LDL em até 20%, no colesterol não-HDL em 36% e no colesterol remanescente em 73-82%. O colesterol residual mede a quantidade de partículas "sobras" ou residuais de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL). É medido adicionando HDL e LDL e subtraindo essa soma do colesterol total do indivíduo.

Reduzir o colesterol remanescente é especialmente importante porque esses remanescentes podem conter até quatro vezes mais colesterol por partícula do que o LDL. Além disso, estudos anteriores mostraram uma associação entre níveis elevados de colesterol residual e um risco aumentado de doença cardiovascular.

Os pesquisadores do Monte Sinai sugeriram que, com base em estudos genéticos anteriores, a magnitude da redução no colesterol residual observada pelo zodasiran em seu estudo poderia levar a uma redução de 20% nos principais eventos cardíacos recorrentes.

O estudo ARCHES-2 também descobriu que o zodasiran foi eficaz na redução da apolipoproteína B, uma proteína de transporte lipídico no corpo que, em altas concentrações, está associada a um risco aumentado de doença cardiovascular.

"Ao contrário dos fibratos e dos óleos de peixe, o zodasiran reduz a apolipoproteína B e, portanto, pode ser uma terapia potencial mais promissora para reduzir o risco de eventos cardiovasculares", observa o Dr. Rosenson.

Os resultados deste estudo em pacientes com hiperlipidemia mista baseiam-se em esforços anteriores para modular ANGPTL3 usando evinacumabe, um anticorpo monoclonal totalmente humano contra a proteína ANGPTL3 aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento de pacientes com homozigose hipercolesterolemia familiar (HoFH).

“Acreditamos”, enfatiza o Dr. Rosenson, “que com base nesses resultados promissores, mais pesquisas são necessárias para determinar o potencial do zodasiran, um medicamento experimental que pode reduzir o risco de eventos cardiovasculares em uma ampla gama de pacientes por meio de uma única terapia visando todas as frações de lipoproteínas."