O mecanismo de conversão de lipoproteína "boa" em "ruim" foi esclarecido

Cientistas americanos do National Laboratory Lawrence Berkeley finalmente descoberto como uma proteína - transportadora de ésteres de colesterol (CETP) fornece a transferência de colesterol a partir do "bom" lipoproteína de alta densidade colesterol (HDL ) para "mau" lipoproteína de baixa densidade (LDLs). Isso abre novos caminhos para o projeto de inibidores de CETP mais seguros e mais efetivos de uma nova geração que possam impedir o desenvolvimento de doenças cardiovasculares.

(1) A CETP penetra no HDL. (2) Formação de poros em ambas as extremidades da CETP. (3) Os poros se acasalam com a cavidade na CETP, formando um canal para a transferência de colesterol, (4) o que leva a uma diminuição no HDL em tamanho. (Illustration Gang Ren / Berkeley Lab.)

Ele lidera a equipe de pesquisa, que primeiro registrou a representação estrutural das interações CETP com HDLs e LDLs, Gan Ren, especialista em microscopia eletrônica e materialista do Lawrence Lab em Berkeley. Os mapas estruturais e análise estrutural obtidos por ela confirmam a hipótese de que o colesterol é transferido de HDL para LDL através de um túnel que passa pelo centro da molécula de CETP.

De acordo com os pesquisadores, a CETP é uma molécula assimétrica pequena (53 kDa) que se assemelha a uma banana com um domínio N-terminal em forma de cunha e um domínio esférico C-terminal. Os cientistas descobriram que o N-terminal penetra HDL, enquanto o C-terminal interage com LDL. A análise estrutural permitiu que eles apresentassem uma hipótese de que esta interação tripla é capaz de gerar um esforço que torça os terminais, formando poros em ambos os extremos da CETP. Os poros, por sua vez, se aproximam da cavidade central na molécula CETP, formando um túnel, que serve como um tipo de aqueduto para o movimento do colesterol do HDL.

Os resultados do trabalho são publicados na revista Nature Chemical Biology.

Doenças cardiovasculares (principalmente aterosclerose) continuam a ser a principal causa da morte precoce nos EUA e no mundo. Níveis elevados de LDL-colesterol e (ou) diminuição - HDL-colesterol no plasma sanguíneo, por sua vez, são os principais fatores de risco para o desenvolvimento da insuficiência cardíaca. É por isso que a criação de inibidores de CETP eficaz tornou-se uma abordagem farmacológica muito popular para o tratamento de doenças cardiovasculares. Mas, apesar do maior interesse clínico na CETP, até o momento, pouco se sabe sobre o mecanismo de transferência de colesterol entre as lipoproteínas. Ainda não ficou claro até mesmo como a CETP se liga a estas lipoproteínas.

O Sr. Ren explica que é muito difícil estudar os mecanismos de CETP usando métodos estruturais e de imagem padrão, já que a interação com a CETP altera o tamanho, a forma e até mesmo a composição das lipoproteínas, especialmente o HDL. Sua equipe foi bem sucedida graças à técnica de microscopia eletrônica de contraste negativo, cujo protocolo otimizado foi desenvolvido pelo cientista e seus colegas para descrever como a CETP interage com as partículas esféricas HDL e LDL. Uma técnica especial para o processamento das fotoimágenes obtidas possibilitou a criação de uma reconstrução tridimensional da molécula CETP e do aducto CETP-HDL. A modelagem da dinâmica do sistema permitiu calcular a mobilidade molecular da CETP e prever as mudanças associadas à transferência de colesterol.

De acordo com Gan Jen, o modelo criado em geral descreve o mecanismo pelo qual ocorre a transferência de colesterol. Este é realmente um passo importante para o desenvolvimento de um projeto racional de inibidores de CETP de uma nova geração para o tratamento de doenças cardiovasculares.