O mecanismo de conversão da lipoproteína "boa" em lipoproteína "má" foi elucidado

Cientistas americanos do Laboratório Nacional Lawrence Berkeley finalmente descobriram como a proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP) garante a transferência de colesterol das lipoproteínas de alta densidade (HDLs ) "boas" para as lipoproteínas de baixa densidade (LDLs) "ruins". Isso abre novas possibilidades para o desenvolvimento de inibidores de CETP de última geração mais seguros e eficazes, que podem prevenir o desenvolvimento de doenças cardiovasculares.

(1) A CETP penetra no HDL. (2) Formação de poros em ambas as extremidades da CETP. (3) Os poros se unem a uma cavidade na CETP, formando um canal para a transferência de colesterol, (4) resultando em uma diminuição no tamanho do HDL. (Ilustração de Gang Ren/Berkeley Lab.)

A equipe que primeiro registrou uma representação estrutural das interações da CETP com HDLs e LDLs é liderada por Gan Ren, especialista em microscopia eletrônica e física de materiais do Laboratório Nacional Lawrence Berkeley. Seus mapeamentos e análises estruturais corroboram a hipótese de que o colesterol é transferido das HDLs para as LDLs por meio de um túnel que atravessa o centro da molécula de CETP.

Segundo os pesquisadores, a CETP é uma molécula pequena (53 kDa) e assimétrica, semelhante a uma banana, com um domínio N-terminal em forma de cunha e um domínio C-terminal esférico. Os cientistas descobriram que o N-terminal penetra no HDL, enquanto o C-terminal interage com o LDL. A análise estrutural permitiu-lhes levantar a hipótese de que essa interação tripla é capaz de gerar uma força que torce os terminais, formando poros em ambas as extremidades da CETP. Os poros, por sua vez, acoplam-se a uma cavidade central na molécula de CETP, formando um túnel que serve como uma espécie de aqueduto para o movimento do colesterol do HDL.

Os resultados do trabalho foram publicados na revista Nature Chemical Biology.

Doenças cardiovasculares (principalmente aterosclerose) continuam sendo a principal causa de morte precoce nos Estados Unidos e no mundo. Níveis elevados de colesterol LDL e/ou níveis reduzidos de colesterol HDL no plasma sanguíneo, por sua vez, são os principais fatores de risco para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca. É por isso que o desenvolvimento de inibidores eficazes da CETP tornou-se uma abordagem farmacológica muito popular para o tratamento de doenças cardiovasculares. No entanto, apesar do grande interesse clínico na CETP, pouco se sabia sobre o mecanismo de transferência de colesterol entre lipoproteínas até o momento. Até mesmo como exatamente a CETP se liga a essas lipoproteínas permanece obscuro.

O Sr. Ren explica que é muito difícil estudar os mecanismos da CETP usando métodos padrão de imagem estrutural, uma vez que as interações com a CETP alteram o tamanho, a forma e até mesmo a composição das lipoproteínas, especialmente a HDL. Seu grupo conseguiu isso usando um método chamado microscopia eletrônica de contraste negativo, um protocolo otimizado que ele e seus colegas desenvolveram para visualizar como a CETP interage com partículas esféricas de HDL e LDL. Uma técnica especial para processar as imagens resultantes permitiu criar uma reconstrução tridimensional da molécula de CETP e do aduto CETP-HDL. A modelagem da dinâmica do sistema permitiu calcular a mobilidade molecular da CETP e prever alterações associadas à transferência de colesterol.

Segundo Gan Ren, o modelo criado descreve o mecanismo pelo qual ocorre a transferência de colesterol. Este é, de fato, um passo importante em direção ao design racional de inibidores de CETP de próxima geração para o tratamento de doenças cardiovasculares.