Uma nova terapia induz a perda de peso em ratinhos ao visar o centro do apetite

Um artigo inovador publicado na revista Nature descreve uma nova e promissora terapia contra a obesidade que leva a uma perda de peso maior em camundongos do que os medicamentos existentes. A abordagem envolve a administração de moléculas ao centro de apetite do cérebro e o impacto na neuroplasticidade cerebral.

"Acredito que os medicamentos disponíveis no mercado hoje sejam a primeira geração de medicamentos para perda de peso. Agora, desenvolvemos um novo tipo de medicamento para perda de peso que afeta a plasticidade cerebral e parece ser muito eficaz."

É o que afirma o professor associado e líder do grupo Christoffer Clemmensen, do Centro de Pesquisa Metabólica Básica da Fundação Novo Nordisk, da Universidade de Copenhague, autor sênior do novo estudo publicado na prestigiosa revista científica Nature.

No estudo, Christoffer Clemmensen e colegas demonstram um novo uso para o hormônio da perda de peso GLP-1. O GLP-1 pode ser usado como um "cavalo de Troia" para introduzir uma molécula específica no cérebro de camundongos, onde influencia com sucesso a plasticidade cerebral e leva à perda de peso.

"O efeito do GLP-1 em combinação com essas moléculas é muito forte. Em alguns casos, os camundongos perdem o dobro de peso do que os camundongos tratados apenas com GLP-1", diz Clemmensen.

Isso significa que futuros pacientes poderão obter o mesmo efeito com uma dosagem menor. Além disso, o novo medicamento pode se tornar uma alternativa para aqueles que não respondem bem aos medicamentos existentes para perda de peso.

"Nossos estudos em camundongos mostram efeitos colaterais semelhantes aos experimentados por pacientes tratados com medicamentos atuais para perda de peso, incluindo náuseas. Mas, como o medicamento é tão eficaz, podemos reduzir a dosagem e, assim, reduzir alguns dos efeitos colaterais no futuro — embora ainda não saibamos como as pessoas responderão ao medicamento", acrescenta.

Os testes do novo medicamento para perda de peso ainda estão na chamada fase pré-clínica, que se baseia em estudos com células e animais de laboratório. O próximo passo são os ensaios clínicos envolvendo pessoas.

Já sabemos que medicamentos à base de GLP-1 podem causar perda de peso. A molécula que ligamos ao GLP-1 afeta o chamado sistema neurotransmissor glutamatérgico e, de fato, outros estudos em humanos sugerem que essa família de compostos tem um potencial significativo para perda de peso. O interessante aqui é o efeito que obtemos quando combinamos esses dois compostos em um único medicamento", enfatiza Clemmensen.

O medicamento deve passar por três fases de testes clínicos envolvendo humanos, o que pode levar oito anos antes que o medicamento esteja disponível no mercado, disse Clemmensen.

O cérebro protege o excesso de peso corporal Clemmensen e seus colegas se interessaram por moléculas que são usadas para tratar depressão crônica e doença de Alzheimer.

Essas moléculas bloqueiam um receptor proteico chamado receptor NMDA, que desempenha um papel fundamental nas alterações de longo prazo nas conexões cerebrais e tem recebido atenção científica nas áreas de aprendizagem e memória. Medicamentos que têm como alvo esses receptores fortalecem e/ou enfraquecem conexões neurais específicas.

"Essa família de moléculas pode ter efeitos permanentes no cérebro. Estudos demonstraram que mesmo tratamentos relativamente pouco frequentes podem levar a mudanças duradouras em patologias cerebrais. Também estamos observando assinaturas moleculares de neuroplasticidade em nosso trabalho, mas, neste caso, no contexto da perda de peso", explica.

O corpo humano evoluiu para proteger um certo peso corporal e massa gorda. De uma perspectiva evolutiva, isso provavelmente nos beneficiou, pois nos permitiu sobreviver a períodos de escassez de alimentos. Hoje, a escassez de alimentos não é um problema em grandes partes do mundo, onde um número crescente de pessoas é obesa.

"Hoje, mais de um bilhão de pessoas em todo o mundo têm um índice de massa corporal de 30 ou mais. Isso torna cada vez mais importante o desenvolvimento de medicamentos que possam ajudar a controlar essa doença e a manter o peso corporal mais baixo. Este é um tópico ao qual dedicamos muita energia em nossas pesquisas", diz Clemmensen.

Cavalo de Troia fornece moduladores de neuroplasticidade para neurônios reguladores do apetite Sabemos que medicamentos baseados no hormônio intestinal GLP-1 atuam efetivamente na parte do cérebro essencial para a perda de peso, o centro de controle do apetite.

"O que é empolgante sobre este novo medicamento — no nível celular — é que ele combina GLP-1 e moléculas que bloqueiam o receptor NMDA. Ele usa o GLP-1 como um cavalo de Troia para levar essas pequenas moléculas exclusivamente aos neurônios que afetam o controle do apetite. Sem o GLP-1, as moléculas que têm como alvo o receptor NMDA afetariam todo o cérebro e, portanto, seriam inespecíficas", afirma o pós-doutorado Jonas Petersen, do grupo de Clemmensen, que é o primeiro autor do estudo e o químico que sintetizou as moléculas.

Medicamentos não específicos são frequentemente associados a efeitos colaterais graves, o que já foi observado com medicamentos usados para tratar diversas condições neurobiológicas.

"Muitos distúrbios cerebrais são difíceis de tratar porque os medicamentos precisam atravessar a chamada barreira hematoencefálica. Enquanto moléculas grandes, como peptídeos e proteínas, normalmente têm dificuldade de acesso ao cérebro, muitas moléculas pequenas têm acesso irrestrito por todo o cérebro. Usamos o acesso específico do GLP-1 ao centro de controle do apetite no cérebro para administrar uma dessas substâncias, que de outra forma seria inespecífica", diz Clemmensen, acrescentando:

Neste estudo, focamos na obesidade e na perda de peso, mas esta é, na verdade, uma abordagem completamente nova para administrar medicamentos em partes específicas do cérebro. Espero que nossa pesquisa possa abrir caminho para uma classe totalmente nova de medicamentos para tratar condições como doenças neurodegenerativas ou transtornos psiquiátricos.