Nova fórmula de medicamento quimioterápico abre portas para tratamentos avançados de câncer

As formulações clássicas de paclitaxel – Taxol (em Cremophor EL) e Abraxane (forma ligada à albumina) – salvam vidas, mas são limitadas: a primeira causa hipersensibilidade devido a solventes, enquanto a segunda penetra mal nos tumores. Pesquisadores do Arizona e colegas introduziram uma nova plataforma de administração: ligaram covalentemente o paclitaxel à esfingomielina, obtendo nanovesículas automontáveis – "paclitaxomas" (paclitaxoma) com maior estabilidade, carga e um perfil de segurança mais limpo em experimentos com camundongos. Em seguida, eles "bombearam" as vesículas com um "interruptor" sensível ao pH para penetração profunda no tumor e uma máscara com peptídeo CD47 ("não me coma") para evitar a fagocitose. Em modelos de câncer de mama triplo-negativo e câncer de pâncreas, essa plataforma potencializou os efeitos de combinações padrão de paclitaxel com carboplatina ou gemcitabina, preveniu recidivas após a remoção do tumor primário e prolongou a sobrevida dos camundongos.

Contexto do estudo

O paclitaxel é um citostático de base em regimes para câncer de mama triplo negativo (TNBC) e câncer de pâncreas (PDAC), mas sua eficácia é limitada pela forma de administração. O Taxol clássico em Cremophor EL causa hipersensibilidade, chegando a reações anafiláticas, e a forma de Abraxane ligada à albumina elimina o solvente, mas não resolve o problema da penetração insuficiente no tumor, especialmente em tumores sólidos densos. A adição de carboplatina ao paclitaxel no TNBC melhora a sobrevida livre de recidiva, e no PDAC, o paclitaxel (na forma de nab-PTX) é combinado com gemcitabina, mas a toxicidade e as limitações farmacocinéticas limitam o potencial das combinações. Daí a demanda por carreadores que aumentem a dose tolerada, liberem o fármaco mais profundamente no tumor e reduzam a "distribuição" para tecidos saudáveis.

As principais barreiras para qualquer nanoentrega são a variabilidade do efeito do EPR em humanos e as especificidades do microambiente tumoral. O que funciona em camundongos frequentemente "desinfla" na clínica: a permeabilidade e a retenção de partículas variam muito entre os tipos e até mesmo entre as regiões dos tumores humanos. No PDAC, uma barreira adicional é a estrutura estromal desmoplásica pronunciada, que prejudica a perfusão e a difusão dos fármacos. Finalmente, o ambiente extracelular dos tumores é acidificado (geralmente pH_e ≈ 6,5-6,9) – isso interfere com vários fármacos, mas abre a possibilidade de "interrupções" sensíveis ao pH nos carreadores para ativação direcionada da captura e liberação precisamente dentro do tumor.

Paralelamente, engenheiros estão resolvendo o problema de escapar do sistema fagocítico mononuclear: macrófagos "comem" partículas rapidamente e as eliminam no fígado/baço. Uma abordagem é mascarar a superfície com peptídeos CD47 ("não me coma"), simulando o sinal de "próprio" e prolongando a circulação de partículas (com uma ressalva quanto à segurança imunológica). Em relação ao design do transportador, os esfingolipídios são interessantes: a esfingomielina, um componente natural das membranas, cria camadas bilipídicas estáveis, e a "ligação" covalente do fármaco ao lipídio aumenta a carga e a controlabilidade da liberação, em comparação com a simples "amontoação" da molécula em um lipossomo.

Nesse contexto, um novo artigo na Nature Cancer propõe uma estratégia de "membrana" para o paclitaxel: uma nanovesícula derivada de esfingolipídeo (paclitaxoma) aumentada com um módulo de pH variável para penetração profunda e mascaramento de CD47 para evitar a fagocitose. A ideia é contornar as limitações do Taxol/Abraxane, aumentar a exposição do paclitaxel em tumores e desbloquear a sinergia em combinações clinicamente relevantes (com carboplatina no TNBC e com gemcitabina no PDAC), reduzindo ao mesmo tempo os efeitos colaterais sistêmicos.

O que exatamente foi inventado e por que funciona?

Os autores partiram da biofísica da membrana. A esfingomielina, um componente natural das membranas celulares, fornece uma "alça" conveniente para a reticulação química com a molécula de paclitaxel – é assim que se forma o conjugado SM-PTX, que por sua vez se agrupa em uma bicamada semelhante a um lipossomo. Isso aumentou drasticamente a carga e a estabilidade do fármaco em comparação com as tentativas de "empurrar" o paclitaxel para dentro dos lipossomos convencionais. Para resolver o problema da distribuição da superfície sobre o tumor (efeito EPR), uma sonda de azepano ultrassensível ao pH (AZE) foi incorporada à membrana: no microambiente ácido do tumor, ela é cationizada, ativa a transcitose facilitada pela adsorção e puxa a nanovesícula para dentro do tecido. E para que ela viva mais tempo na corrente sanguínea e se fixe menos no fígado/baço, a superfície foi revestida com o peptídeo CD47 – um sinal próprio que suprime o apetite dos macrófagos. Para liberação controlada do fármaco no tumor, ligantes sensíveis (éter, dissulfeto, tiocetal) foram usados sob estímulos locais - esterases, glutationa, formas ativas de oxigênio.

Principais elementos de design

• SM-PTX: pró-conjugado covalente de paclitaxel com esfingomielina → "paclitaxel" automontável.
• Sonda AZE: cationização comutada por pH para administração intratecidual profunda (transcitose).
• Peptídeo CD47: máscara "não-me-coma" contra o sistema fagocítico mononuclear, permanece por mais tempo na corrente sanguínea e menos em órgãos fora do alvo.
• Ligantes sensíveis ao estresse: liberação de PTX sob condições tumorais (esterases/GSH/ROS).

O que foi mostrado nos animais (e com que números)

Em comparação com o Taxol e os lipossomas de controle, a nova formulação aumentou significativamente a dose máxima tolerada de paclitaxel: de 20 mg/kg (Taxol) e 40 mg/kg (o melhor dos lipossomas físicos) para 70-100 mg/kg – sem toxicidade sistêmica perceptível. Na histologia, os sinais de mielossupressão e neurotoxicidade (medula óssea, raízes dorsais) desapareceram nos novos DMTs, enquanto as formulações padrão danificaram os tecidos em seus DMTs. Em modelos ortotópicos de câncer de mama triplo-negativo (TNBC) (4T1) e adenocarcinoma pancreático (KPC-Luc), o "paclitaxel" como monoterapia inibiu o crescimento mais fortemente do que o Taxol/Abraxane, e a administração concomitante com carboplatina (para TNBC) ou gemcitabina (para câncer de próstata) melhorou as exposições intratumorais de ambos os fármacos, com menor distribuição entre órgãos saudáveis. No modelo TNBC pós-operatório, a co-nanovesícula com CBPt inibiu a recorrência (o volume permaneceu em ≈35% do pré-operatório) e prolongou significativamente a sobrevida de Kaplan-Meier.

Comparação dos melhores da categoria

Os autores compararam sua versão otimizada (CD47p/AZE-paclitaxome) com nanoformas de paclitaxel anteriormente promissoras - CP-PTX e PGG-PTX. A nova plataforma superou-as em farmacocinética, acumulação/penetração no tumor e efeito antitumoral final (no modelo de câncer de próstata). Além disso, a abordagem é generalizável: as mesmas modificações de nanovesículas foram aplicadas à camptotecina, potencializando sua liberação.

Por que a oncologia precisa disso?

O paclitaxel é um pilar fundamental nos regimes de câncer de pâncreas e câncer de pâncreas não transgênico (TNBC), mas seu potencial é limitado pela administração e toxicidade. O paclitaxel resolve ambos os problemas simultaneamente: penetra mais profundamente no tumor, permanece por mais tempo no sangue e permanece menos tempo em órgãos fora do alvo, o que significa espaço para sinergia com parceiros (CBPt, GEM) sem o custo de efeitos colaterais. Em nível mecanístico, a administração conjunta aumentou os adutos de DNA de platina e a estabilização da tubulina, potencializando a apoptose – exatamente o objetivo das combinações na clínica. Se os resultados forem confirmados em animais de grande porte e em humanos, essa química de "membrana" poderá se tornar uma plataforma universal para citostáticos de difícil penetração.

“Mas” importantes: ainda há etapas para chegar aos pacientes

Este é um trabalho pré-clínico em camundongos. Perguntas que precisam ser respondidas antes da clínica:

• Segurança imunológica da máscara CD47 (interferência com sinais amigo-inimigo), efeitos não desejados.
• Fabricação e estabilidade: escalabilidade da síntese de SM-PTX e controle de qualidade de ligantes, prazo de validade.
• Reprodutibilidade em modelos PDX e animais de grande porte, biodistribuição/PK de acordo com GLP, comparação com Abraxane em regimes de dosagem “justos”.
• As combinações são mais amplas do que o padrão (por exemplo, com imunoterapia) e marcadores de resposta (gradientes de pH, expressão de SIRPα, etc.).

O que isso pode significar para os pacientes (com cuidado)

É muito cedo para falar em substituição de padrões: nenhuma dose humana foi administrada até o momento. Mas para o câncer de mama triplo-negativo e o câncer de pâncreas – doenças com alto risco de recidiva precoce e toxicidade sistêmica devido à quimioterapia combinada – o surgimento de uma plataforma de transporte que simultaneamente aumenta a DMT, aprofunda a penetração e reduz os efeitos colaterais parece promissor. O próximo passo lógico é a preparação para o IND: toxicologia, farmacologia, escalonamento e, em seguida, a fase I com escalonamento de dose e coortes de expansão em combinações.

Fonte: Wang Z. et al. Uma nanovesícula de paclitaxel derivada de esfingolipídeo aumenta a eficácia de terapias combinadas em câncer de mama triplo-negativo e câncer de pâncreas. Nature Cancer (publicado em 21 de agosto de 2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s43018-025-01029-7