Nanopartículas de zinco atacam células cancerígenas na frente metabólica

Cientistas da Universidade Farmacêutica de Shenyang (China) publicaram uma extensa revisão sobre o uso de nanomateriais à base de zinco na luta contra o câncer na Theranostics, revelando seus mecanismos de ação exclusivos, exemplos pré-clínicos bem-sucedidos e os principais desafios no caminho para a clínica.

Por que zinco?

As células cancerígenas metabolizam energia de uma forma que aumenta a glicólise aeróbica e promove o crescimento rápido. Isso cria um excesso de espécies reativas de oxigênio (EROs) e força o tumor a desenvolver defesas antioxidantes, principalmente glutationa (GSH), que lhe permite sobreviver ao estresse oxidativo.

Os íons Zn²⁺ podem interromper essa adaptação em vários níveis:

• Bloqueia enzimas-chave da glicólise (gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase, lactato desidrogenase) e enzimas do ciclo de Krebs,
• Eles interrompem a cadeia de transporte de elétrons das mitocôndrias, aumentando o vazamento de elétrons e a geração de ânions superóxido,
• Aumenta diretamente os níveis de ROS por meio de reações de redução de oxigênio mitocondrial e pela inibição de metalotioneínas, que normalmente se ligam ao Zn²⁺ e protegem a célula da oxidação thno.org.

Tipos de nanomateriais e suas propriedades

Nanomaterial	Composto	Características da ação
ZnO₂	Peróxido de zinco	Liberação rápida de Zn²⁺ e oxigênio em ambiente tumoral ácido; terapia gasosa
ZnO	Óxido de zinco	Efeitos fotocatalíticos e fototérmicos sob luz; gera ROS sob irradiação laser
ZIF-8	Imidazolato-Zn	Andaime inteligente sensível ao pH para administração direcionada de medicamentos; Zn²⁺ autoliberado
ZnS	Sulfeto de zinco	Melhora o ultrassom (SDT) e a terapia fotodinâmica promovendo a formação local de ROS

Abordagens multimodais

1. Quimioterapia: Nanopartículas de zinco aumentam a penetração de medicamentos anticâncer ao danificar membranas e suprimir enzimas de desintoxicação no tumor.
2. Terapia fotodinâmica (PDT): quando irradiadas, as nanopartículas de ZnO e ZIF-8 geram ROS, que matam células tumorais próximas sem danificar o tecido saudável.
3. Sonodinâmica (SDT): O ultrassom ativa nanopartículas de ZnS, desencadeando uma cascata de ROS e apoptose.
4. Terapia gasosa: o ZnO₂ se decompõe no microambiente do tumor, liberando oxigênio e reduzindo a hipóxia, o que aumenta a sensibilidade aos citostáticos.
5. Imunomodulação: Zn²⁺ ativa as vias STING e MAPK em células dendríticas, aumentando a infiltração de linfócitos T CD8⁺ e criando memória antitumoral.

Sucessos pré-clínicos

• Em um modelo de carcinoma de cólon, o ZIF-8 carregado com cisplatina suprimiu completamente o crescimento do tumor em camundongos sem toxicidade sistêmica.
• No melanoma, a combinação de ZnO-PDT e inibidor de PD-1 resultou na regressão completa dos linfonodos primários e distantes.
• Nanopartículas de ZnO₂ em combinação com doadores de H₂O₂ induziram uma explosão local de ROS e parada de crescimento em um tumor de mama dependente de estrogênio.

Problemas e Perspectivas

1. Segurança e biodegradação: É necessário minimizar o acúmulo de zinco iônico no fígado e nos rins e garantir a degradação controlada das nanopartículas.
2. Padronização da síntese: protocolos uniformes e controle rigoroso do tamanho, forma e superfície das partículas são necessários para a comparabilidade dos resultados.
3. Segmentação: revestimentos de PEG-SL ou anticorpos na superfície para administração direcionada ao tumor e desvio de RES.
4. Tradução clínica: A maioria dos dados até agora está limitada a modelos de camundongos; são necessários estudos toxicológicos e farmacocinéticos em animais de grande porte e ensaios de fase I em humanos.

Os autores da revisão observam que o sucesso das nanopartículas de zinco em modelos pré-clínicos se deve, em grande parte, à sua ação "multi-braços" – interrupção simultânea do metabolismo energético tumoral, aumento do estresse oxidativo e ativação da imunidade antitumoral. Aqui estão algumas citações importantes do artigo:

• “As nanopartículas de zinco são capazes de atacar tumores simultaneamente em três frentes – metabólica, oxidativa e imunológica – tornando-as uma ferramenta única para protocolos de terapia combinada”, disse o Dr. Zhang, principal autor da revisão.
• “O principal desafio agora é desenvolver revestimentos biocompatíveis e sistemas de administração direcionados que evitem o acúmulo de íons de zinco em tecidos saudáveis e garantam a ativação precisa no tumor”, acrescenta o professor Li.
• “Vemos um grande potencial na combinação de nanomateriais de Zn com imunoterapia: sua capacidade de aumentar a sinalização STING e atrair células T citotóxicas pode ser um passo fundamental para o controle do câncer a longo prazo”, afirma o coautor do estudo, Dr. Wang.

Os nanomateriais de zinco abrem uma nova fronteira em oncologia, permitindo a interrupção simultânea do metabolismo energético tumoral, o aumento do estresse oxidativo e a estimulação da resposta imune. Sua diversidade e flexibilidade em regimes de tratamento combinado os tornam uma ferramenta promissora para a próxima geração de terapias anticâncer.