O microbiota intestinal do pai afecta a geração seguinte

Um estudo do grupo de Hackett no Laboratório Europeu de Biologia Molecular (EMBL), em Roma, descobriu que a perturbação do microbioma intestinal em camundongos machos aumenta o risco de doenças em seus futuros descendentes.

O microbioma intestinal é a comunidade microbiana que habita o trato gastrointestinal. É responsável pela produção de enzimas, metabólitos e outras moléculas importantes para o metabolismo do hospedeiro e sua resposta ao ambiente.

Um microbioma intestinal equilibrado é, portanto, importante para a saúde dos mamíferos, ajudando a regular os sistemas imunológico e endócrino. Isso, por sua vez, influencia a fisiologia dos tecidos em todo o corpo. No entanto, pouco se sabia sobre a influência do microbioma intestinal na função reprodutiva do hospedeiro e se um microbioma paterno alterado poderia afetar a saúde de sua prole.

O grupo de Hackett no EMBL em Roma, juntamente com os grupos de Bork e Zimmermann no EMBL em Heidelberg, propôs-se a responder a essa pergunta. Seus resultados, publicados na revista Nature, mostraram que a desorganização do microbioma intestinal em camundongos machos aumenta a probabilidade de seus descendentes nascerem com baixo peso e apresentarem maior risco de morte prematura.

Passando informações para a próxima geração

Para estudar o impacto do microbioma intestinal na reprodução masculina e em seus descendentes, os pesquisadores alteraram a composição microbiana do intestino de camundongos machos, tratando-os com antibióticos comuns que não entram na corrente sanguínea. Isso causa uma condição chamada disbiose, na qual o ecossistema microbiano intestinal se desequilibra.

Os cientistas então analisaram mudanças na composição de importantes metabólitos testiculares. Descobriram que a disbiose em camundongos machos afetou a fisiologia testicular, bem como a composição dos metabólitos e a sinalização hormonal. Pelo menos parte desse efeito se deveu a alterações nos níveis do hormônio-chave leptina no sangue e nos testículos de machos com disbiose induzida.

Essas observações sugerem que os mamíferos têm um "eixo intestino-linha germinativa", que é um elo importante entre o intestino, sua microbiota e a linha germinativa.

Para entender a importância desse "eixo intestino-linha germinativa" para a hereditariedade, os cientistas cruzaram machos não tratados ou disbióticos com fêmeas também não tratadas. Os filhotes de pais disbióticos tiveram peso ao nascer significativamente menor e mortalidade aumentada após o nascimento. Diferentes combinações de antibióticos, bem como o tratamento com laxantes indutores de disbiose (que também desregulam a microbiota), tiveram efeitos semelhantes na prole.

É importante ressaltar que esse efeito é reversível. Uma vez interrompidos os antibióticos, os microbiomas dos pais são restaurados. Quando camundongos com microbiomas restaurados são acasalados com fêmeas não tratadas, seus filhotes nascem com peso normal e se desenvolvem normalmente.

"Observamos que os efeitos intergeracionais desapareceram após a restauração do microbioma normal. Isso significa que qualquer alteração no microbioma intestinal que possa causar efeitos intergeracionais pode ser prevenida em futuros pais", disse Peer Bork, diretor do EMBL Heidelberg, que participou do estudo.

"O próximo passo é entender em detalhes como vários fatores ambientais, como medicamentos, incluindo antibióticos, podem influenciar as linhagens germinativas paternas e, consequentemente, o desenvolvimento embrionário."

Aile Denboba, primeira autora do artigo e ex-bolsista de pós-doutorado no grupo de Hackett, agora líder de grupo no Instituto Max Planck de Imunologia e Epigenética em Freiburg, Alemanha, acrescentou: "O estudo surgiu do desejo de entender a influência do ambiente sobre os pais, considerando o microbioma intestinal como uma ponte entre as interações hospedeiro-ambiente, criando um modelo de causa suficiente para avaliar riscos à saúde intergeracionais em sistemas ecológicos complexos."

A influência dos pais no risco de doenças durante a gravidez

Em seu trabalho, Hackett e colegas também descobriram que defeitos placentários, incluindo vascularização deficiente e crescimento lento, eram mais comuns em gestações envolvendo machos disbióticos. As placentas defeituosas apresentavam sinais de uma complicação comum na gravidez em humanos, chamada pré-eclâmpsia, que leva ao crescimento deficiente da prole e é um fator de risco para uma ampla gama de doenças mais tarde na vida.

"Nosso estudo demonstra a existência de um canal de comunicação entre o microbioma intestinal e o sistema reprodutivo em mamíferos. Além disso, fatores ambientais que interrompem esses sinais em futuros pais aumentam o risco de problemas de saúde na prole, alterando o desenvolvimento da placenta", disse Jamie Hackett, coordenadora do projeto de pesquisa e líder do grupo EMBL de Roma.

"Isso implica que, em camundongos, o ambiente paterno imediatamente antes da concepção pode influenciar as características da prole independentemente da herança genética."

Ao mesmo tempo, descobrimos que esse efeito ocorre apenas em uma geração, e devo enfatizar que mais pesquisas são necessárias para examinar a extensão desses efeitos e se são relevantes para os humanos. Há diferenças inerentes que precisam ser levadas em consideração ao traduzir as descobertas em camundongos para humanos.

Hackett continuou: "Mas, dado o uso generalizado de práticas alimentares e antibióticas na cultura ocidental, que são conhecidas por perturbar o microbioma intestinal, é importante analisar mais de perto os efeitos intergeracionais dos pais e como eles podem influenciar os resultados da gravidez e o risco de doenças na população."