Medicina de mRNA para o coração: do crescimento dos vasos após um ataque cardíaco à edição do genoma

Em uma revisão publicada na Theranostics, cardiologistas chineses e internacionais resumiram as conquistas e perspectivas atuais para o uso da terapia de mRNA modificado em cardiologia. A plataforma de mRNA permite a produção rápida de proteínas-alvo diretamente nos tecidos desejados, sem o risco de integração ao genoma, tornando-se uma ferramenta ideal para regeneração miocárdica, redução do colesterol, combate à fibrose e até mesmo edição genômica.

1. Recuperação após um ataque cardíaco

• mRNA-VEGF-A: A administração direta de mRNA empacotado em LNP que codifica o fator de crescimento endotelial vascular A na zona de infarto em camundongos e porcos induziu angiogênese significativa (crescimento de novos capilares) e melhorou a perfusão miocárdica em 7 a 14 dias.
• Redução da massa do infarto: os cardiomiócitos ao redor da cicatriz apresentaram redução de apoptose e aumento da proliferação, resultando em uma redução de 30–40% na área do infarto em comparação aos controles.

2. Combate à aterosclerose e à hipercolesterolemia

• Inibidores de mRNA-PCSK9: O uso de mRNAs administrados por LNP produzindo pequenos anticorpos ou fragmentos de anticorpos de cadeia única contra PCSK9 reduziu o PCSK9 plasmático em >85% e o colesterol LDL em 60–70% em modelos pré-clínicos.
• Vantagens sobre os monoclonais: Uma única administração da fórmula de mRNA manteve o efeito por mais de 4 semanas e eliminou a necessidade de injeções caras a cada 2-4 semanas.

3. Tratamento e prevenção da insuficiência cardíaca

• mRNA antifibrótico: LNP-mRNA-FAP (proteína ativa fibroblástica) em modelos murinos de infarto do miocárdio suprimiu a ativação de fibroblastos cardíacos, retardando a formação de tecido cicatricial.
• mRNA-microRNA (miR-499): o mRNA que codifica o miR-499 reduziu a apoptose dos cardiomiócitos e ativou as vias de fosforilação oxidativa, o que melhorou significativamente a contratilidade cardíaca e a sobrevivência animal.

4. Edição genômica para correção de longo prazo

• VERVE-101: Trata-se de uma base CRISPR/Cas encapsulada em LNP (editor de adenina) contra PCSK9 no fígado. Em primatas pré-clínicos, uma única infusão resultou em edição genética de PCSK9 >90% e redução de 70% no colesterol LDL, com efeitos que duraram pelo menos 6 meses.
• Segurança: Não foram observadas mutações significativas fora do alvo ou reações tóxicas sistêmicas, indicando maior precisão das fórmulas de mRNA de edição de base.

Sutilezas técnicas

• Otimização de mRNA: o uso de pseudouridina e acetil-5-metilcitidina aumenta a estabilidade e reduz a imunogenicidade; a adaptação de 5'-caps e UTR melhora a tradução.
• Transportadores: Nanopartículas lipídicas com uma proporção ideal de lipídios iônicos, fosfolipídios e lipídios PEG fornecem alta eficiência de entrega aos cardiomiócitos ou ao fígado.
• Controlando a dose e o momento da expressão: os medicamentos de mRNA produzem uma “explosão” de expressão por 48 a 72 horas, após a qual os níveis de proteína caem rapidamente, reduzindo os riscos de alterações de longo prazo nas células.

Comentários dos autores

“A terapia com mRNA abre um nível totalmente novo de precisão e flexibilidade em cardiologia, desde a reabertura de vasos sanguíneos até a edição de genes”, disse o Dr. Fanli Peng, autor sênior da revisão.

“Os principais desafios são garantir a entrega sustentável e segura de doses repetidas, bem como aumentar a produção de acordo com os padrões GMP”, acrescenta o coautor Prof. Yun Zhang.

Perspectivas para a tradução clínica

• Ensaios clínicos: Ensaios de fase I/II já estão planejados para mRNA-VEGF-A em insuficiência cardíaca refratária e para LNP-mRNA-PCSK9 em hipercolesterolemia.
• Estratégias de combinação: Possibilidade de combinar terapia de mRNA com medicamentos tradicionais de pequenas moléculas ou células-tronco para efeitos sinérgicos.
• Medicina personalizada: adaptação rápida de sequências de codificação de mRNA aos perfis genéticos individuais dos pacientes.

A plataforma de mRNA promete se tornar um “construtor” universal em cardiologia, permitindo que as mesmas tecnologias básicas resolvam uma ampla gama de doenças cardiovasculares - da angiogênese à edição genômica regulada.