Medicamento LM11A-31 retarda progressão da doença de Alzheimer em estudo

Em um estudo recente publicado na Nature Medicine, pesquisadores conduziram um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de Fase 2a para examinar a segurança e a eficácia do LM11A-31 no tratamento da doença de Alzheimer (DA) por meio da modulação do receptor de neurotrofina p75 (p75NTR).

A DA de início tardio é a forma mais comum de demência, caracterizada por falha sináptica, degeneração e perda de células nervosas. Embora os dois principais medicamentos para o tratamento da DA tenham como alvo o acúmulo de proteína β-amilóide ou tau anormal, eles abordam apenas parte da fisiopatologia. Outra abordagem é atingir receptores e redes de sinalização que influenciam as vias biológicas fundamentais. Estudos pré-clínicos mostram que a modulação de p75NTR com a nova molécula pequena LM11A-31 reduz a perda sináptica causada pela amiloide e pela tau patológica.

Descrição do estudo

Neste ensaio clínico randomizado, os pesquisadores examinaram se o LM11A-31 poderia retardar a progressão da doença de Alzheimer ao modular o p75NTR em humanos.

Os participantes do estudo receberam cápsulas orais de LM11A-31 em doses de 200 mg e 400 mg ou placebo na proporção de 1:1:1 a 242 pacientes com asma leve a moderada durante 26 semanas. Os participantes tinham doença de Alzheimer biologicamente confirmada (nível de proteína β amilóide 42 (Aβ42) no líquido cefalorraquidiano abaixo de 550 ng/L ou relação Aβ42:β40 abaixo de 0,89), diagnosticada de acordo com os critérios de McKhann, com pontuações Mini Psychiatric SE (MMSE) de 18 a 26, Pontuações da Escala de Depressão Geriátrica (GDS) abaixo de 5,0, pontuações da Escala Isquêmica de Hacinski modificada (HIS) ≤ 4,0, educação formal ≥ 8 anos e declínio cognitivo prévio ≥ 6 meses.

Os participantes elegíveis estavam tomando inibidores da acetilcolinesterase (IAChE) ou antagonistas parciais do receptor NMDA ≥ 3 meses antes da entrada no estudo. Eles não estavam tomando drogas ilícitas, como antipsicóticos, benzodiazepínicos, antiepilépticos, sedativos, anti-hipertensivos de ação central, nootrópicos (exceto ginkgo biloba) ou analgésicos contendo opioides.

O resultado primário do estudo foi a segurança e tolerabilidade do medicamento, conforme avaliado pela Escala de Avaliação de Gravidade de Comportamento e Ideação Suicida da Columbia (C-SSRS), sinais vitais, pressão arterial e parâmetros hematológicos. A ressonância magnética estrutural (sMRI), a tomografia por emissão de pósitrons com fluorodesoxiglicose (FDG-PET) e os biomarcadores do líquido cefalorraquidiano (LCR) foram usados para avaliar resultados cognitivos secundários. Os indicadores de DA incluíram tau fosforilada em Thr181, proteína tau total, atividade Aβ40, Aβ42 e AChE. A equipe usou um teste neuropsicológico individualizado para avaliar os resultados cognitivos secundários no início do estudo, nas semanas 12 e 26.

Resultados da pesquisa

O estudo descobriu que o LM11A-31 era seguro e bem tolerado, sem preocupações significativas de segurança. Os efeitos colaterais mais comuns incluíram dor de cabeça, diarreia, eosinofilia e nasofaringite, sendo problemas gastrointestinais e eosinofilia os principais motivos para a suspensão do medicamento. Houve mais interrupções no grupo de 400 mg em comparação com os grupos de 200 mg e placebo. A ressonância magnética não revelou preocupações com a segurança dos medicamentos, incluindo anomalias relacionadas com a amiloide. Não houve diferenças significativas nos escores cognitivos ou anomalias amiloides entre os dois grupos de tratamento.

A. Análises de modelos mistos de dois fatores de covariância examinaram as interações entre o tratamento (medicamento ou placebo) e o tempo (pré ou pós-tratamento). Um contraste t unidirecional examinando a hipótese de interação (o medicamento retarda a progressão em comparação com o placebo) mostrou que o tratamento com LM11A-31 retardou a degeneração longitudinal (painéis esquerdos) e o hipometabolismo da glicose (painéis direitos) no grupo tratado com medicamento (cMRI, n = 127; PET, n = 121), em comparação com o grupo placebo (ressonância magnética magnética, n = 66; PET, n = 62). Os voxels que mostram esta interação são mostrados no limiar não corrigido P < 0,05 (cor magenta) em uma superfície cortical específica da população. Os hemisférios esquerdo e direito são mostrados nas linhas superior e inferior, respectivamente. Regiões cerebrais que mostram interações inconsistentes com a hipótese são mostradas na Figura 7 nos Dados Suplementares.
b. Número total de voxels em regiões cerebrais vulneráveis predefinidas com DA (área total dos gráficos de pizza) mostrando interação consistente com hipóteses (cor magent) ou interação inconsistente com hipóteses (cor amarela) em cada uma das modalidades de imagem (cMRI, painel esquerdo; FDG PET, painel direito) em limiares de P não ajustados cada vez mais liberais < 0,01 e P < 0,05. Simulações de Monte Carlo mostraram que as proporções de voxels mostrando efeitos consistentes com a hipótese versus aqueles não consistentes com a hipótese foram significativamente maiores do que aquelas observadas a partir de dados gerados aleatoriamente para cMRI e PET (P <0,001 para cada método; teste bicaudal ).

O LM11A-31 reduziu efetivamente o aumento de Aβ42 e Aβ40 no LCR em comparação com o grupo placebo. A droga também mostrou uma diminuição na variação percentual média anual do biomarcador proteico pré-sináptico SNAP25 e uma diminuição no biomarcador pós-sináptico NG, indicando uma desaceleração na perda de conexões pré-sinápticas e pós-sinápticas. O LM11A-31 também reduziu o crescimento do YKL40, resultando na diminuição dos escores do MMSE e no aumento dos escores do ADAS-Cog-13. A droga também reduziu a perda de massa cinzenta no lobo frontal e no córtex parietal posterior e diminuiu o metabolismo da glicose em áreas como o córtex entorrinal, córtex temporal, hipocampo, córtex insular e córtex pré-frontal.

Conclusão

O estudo concluiu que a modulação do p75NTR pelo LM11A-31 é adequada para ensaios clínicos maiores. O LM11A-31 atendeu ao critério primário de segurança e foi bem tolerado por pacientes com formas leves a graves de asma. Os resultados indicam a necessidade de mais estudos com durações de tratamento mais longas para avaliar a viabilidade do uso de pequenas moléculas para regular o p75NTR como terapia modificadora da doença na DA. O estudo descobriu que o LM11A-31 afetou significativamente vários biomarcadores, incluindo Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG e YKL40, indicando atenuação do desenvolvimento patológico. Estudos futuros poderão avaliar indicadores adicionais de saúde glial.