Medicamento antigo, novo truque imunológico: Benztropina 'ensina' macrófagos a destruir a tuberculose

Cientistas descobriram um efeito antibacteriano inesperado na benzotropina, um medicamento de longa data para os sintomas da doença de Parkinson. Ela não mata a bactéria da tuberculose diretamente, mas reconecta os macrófagos do hospedeiro por meio do receptor de histamina H1, tornando a bactéria menos capaz de sobreviver dentro das células. Em camundongos com tuberculose aerossolizada, a benzotropina oral reduziu a carga bacteriana nos pulmões em até 70%; em um modelo de abscessos cutâneos de Salmonella, a injeção local reduziu o tamanho da lesão em 71% e reduziu o número de bactérias em cerca de um logaritmo. O trabalho foi publicado na npj Antimicrobials and Resistance.

Fundo

Em 2023, a OMS registrou cerca de 8,2 milhões de novos diagnósticos e cerca de 1,25 milhão de mortes — a tuberculose voltou a ser a principal causa de morte infecciosa. Um problema especial são as formas resistentes a medicamentos (TB-MDR/RR), cujo tratamento é longo, tóxico e frequentemente indisponível. Isso impulsiona estratégias que fortaleçam a imunidade do hospedeiro, em vez de atingir apenas a micobactéria.

• O que é terapia direcionada ao hospedeiro (THD) para TB? São suplementos ao regime padrão que têm como alvo as células do hospedeiro: potencializam os mecanismos bactericidas do macrófago, desencadeiam a acidificação da autofagia/fagossomo, suprimem a inflamação destrutiva e auxiliam na reparação do tecido pulmonar. Sua vantagem é o menor risco de resistência e o efeito em diversas vias simultaneamente. Os candidatos incluem metformina, estatinas, imatinibe, vitamina D e AINEs; alguns já atingiram os estágios iniciais de ensaios clínicos.
• Macrófago como "campo de batalha". O M. tuberculosis vive dentro do macrófago, bloqueando a acidificação do fagossomo, a resposta às EROs e a fusão com os lisossomos. Há evidências de que a bactéria utiliza a via da histamina do hospedeiro: a ativação do receptor H1 (HRH1) nos macrófagos inibe as EROs dependentes de NOX2 e retarda a acidificação, facilitando a sobrevivência do M. tuberculosis (sinalização GRK2–p38MAPK). Isso significa que o bloqueio do HRH1 é um alvo lógico para a HDT.
• Por que a benzotropina foi interessante? É um antigo medicamento antiparkinsoniano com atividade antimuscarínica e anti-histamínica; seu perfil permite inibir o HRH1 e, ao mesmo tempo, já foi estudado quanto à segurança/farmacocinética – ou seja, é um candidato para reposicionamento. (Essas propriedades são descritas em referências de farmacologia.)
• Existem precedentes de HDT bem-sucedido na tuberculose? Há sinais, mas o panorama é misto. Por exemplo, em um ECR, a metformina não acelerou a esterilização do escarro, mas reduziu a inflamação excessiva e melhorou a dinâmica dos raios X — ou seja, afetou a "qualidade" da recuperação. Quanto às estatinas, há evidências pré-clínicas convincentes (autofagia via AMPK-mTOR-TFEB), mas há poucas evidências clínicas até o momento. Isso estabelece expectativas realistas: a HDT não é um substituto para antibióticos, mas um adjuvante com chance de melhorar os resultados.
• O que permanece sem solução na HDT? São necessárias respostas sobre dose e administração (a concentração nos macrófagos alveolares é suficiente), segurança em tratamentos longos, interações medicamentosas com medicamentos antituberculosos e desfechos adequados (não apenas UFC, mas também restauração da função pulmonar e redução dos danos pós-tuberculose).
• Como este novo trabalho contribui para a área? Ele acrescenta um argumento mecanicista e in vivo para a HDT direcionada por HRH1: demonstra que a inibição farmacológica de H1 em macrófagos aumenta a acidificação do fagossomo e limita o crescimento de Mtb, enquanto o medicamento oral reduz a carga bacteriana nos pulmões de camundongos. Isso abre caminho para: (1) pequenos ensaios clínicos com benzotropina adjuvante/seus análogos seletivos de HRH1, (2) a busca por biomarcadores de resposta (atividade do eixo HRH1 em monócitos, acidez do fagossomo), (3) avaliação cuidadosa do perfil de efeitos colaterais, levando em consideração o efeito anticolinérgico.

O que exatamente eles fizeram?

• Uma triagem de alto rendimento da biblioteca COVID Box (MMV) foi realizada em macrófagos infectados com Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Entre os "alvos atingidos" estavam vários medicamentos conhecidos — e a benzotropina se destacou por atuar dentro das células, mas não em caldo contra Mtb (até 100 μM), ou seja, é uma terapia direcionada ao hospedeiro (HDT), que tem como alvo os mecanismos do hospedeiro.
• A atividade da benzotropina em macrófagos humanos e de camundongos foi confirmada; a IC₅₀ foi de ~15 μM (THP-1) e 4 μM (RAW264.7). Em termos de dinâmica dentro das células, o fármaco agiu bacteriostaticamente — restringiu a reprodução do M.tb, mas não o "eliminou" instantaneamente.
• Em um modelo murino de tuberculose (infecção por aerossol em baixa dose), um tratamento de duas semanas com benzotropina (10–20 mg/kg por via oral) reduziu as UFC pulmonares; uma dose de 20 mg/kg proporcionou uma redução de aproximadamente 70% — comparável à rifampicina 10 mg/kg (aproximadamente 80%). Não houve efeito significativo no fígado/baço; sinergia com a rifampicina também não foi observada neste modelo.
• Em um modelo de abscesso de Salmonella Typhimurium, uma única injeção local de benzotropina (5 mg/kg) reduziu o diâmetro da lesão em 71% e diminuiu a carga bacteriana em aproximadamente 1 log; os sinais clínicos da doença também foram reduzidos.

Como é que isso funciona

A chave é que a benzotropina bloqueia o receptor de histamina H1 (HRH1) nos macrófagos. Na tuberculose, a histamina e o HRH1, de acordo com os dados dos autores e estudos anteriores, enfraquecem os mecanismos de defesa da célula. Se o HRH1 for inibido (com benzotropina ou o anti-histamínico clássico pirilamina, ou se o gene HRH1 CRISPR/siRNA for desativado), os fagossomos com Mtb são mais acidificados e a micobactéria sobrevive pior. Assim, a benzotropina reduz indiretamente o crescimento intracelular do Mtb – através do hospedeiro, e não atacando diretamente o micróbio.

Por que isso é importante?

• Uma nova classe de alvos. As abordagens HDT (alvo no hospedeiro) têm o potencial de gerar menos resistência do que antibióticos diretos e podem aprimorar os regimes padrão, especialmente na tuberculose multirresistente.
• O reposicionamento acelera o caminho para a clínica. A benzotropina é conhecida desde a década de 1950: possui dados farmacocinéticos e de segurança. Em camundongos, a administração oral funcionou sem toxicidade visível nas doses testadas – este é um argumento a favor de pesquisas futuras. (O equivalente humano estimado pode ser maior do que as doses "parkinsonianas" usuais – isso ainda precisa ser testado.)
• Não apenas tuberculose. O efeito contra Salmonella em abscessos sugere que a modulação do HRH1 pode ajudar em outras infecções bacterianas intracelulares.

Detalhes e limitações importantes

• Na cultura de caldo de Mtb, a benzotropina é quase inativa (até 100 μM) - ou seja, não é um substituto para antibióticos, mas um candidato para adição (ou para situações clínicas especiais), nomeadamente como HDT.
• No modelo murino, não foi observada sinergia com a rifampicina, possivelmente devido à dose, ao momento do tratamento ou à especificidade do órgão. Isso não descarta o benefício de combinações em outros regimes, mas requer um desenho de ensaio separado.
• O caminho até o paciente passa pela farmacologia do HRH1: é necessário esclarecer a dependência da dose, a permeabilidade no tecido pulmonar, o perfil de efeitos colaterais e, provavelmente, desenvolver análogos de benzotropina seletivos para HRH1 com menor penetração no SNC (para reduzir os efeitos anticolinérgicos/dopaminérgicos). Os autores já descreveram os primeiros desenvolvimentos na estrutura-atividade.

O que vem a seguir?

• Fase I/IIa: segurança e farmacodinâmica (biomarcadores de ativação de macrófagos, acidez do fagossomo) em pacientes com TB, opções - adjuvante à terapia padrão.
• Biomarcadores de resposta: expressão/função de HRH1 em monócitos/macrófagos, dinâmica de carga bacteriana intracelular baseada em impressões digitais de transcrição.
• Química: Geração de derivados de benzotropina seletivos para HRH1 com base nas indicações de SAR dos autores.

Fonte: Sahile HA et al. O medicamento para Parkinson, benzotropina, possui atividade antimicrobiana direcionada ao hospedeiro, dependente do receptor de histamina 1, contra o Mycobacterium tuberculosis. npj Antimicrobials and Resistance, 4 de agosto de 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x