Proteínas mal dobradas associadas ao Alzheimer e à demência são mais comuns do que se pensava

Durante décadas, a história da pesquisa sobre Alzheimer se concentrou na batalha entre a amiloide A-beta e a tau, que podem matar neurônios e interferir na capacidade do cérebro de funcionar. Mas novas pesquisas sugerem que essas placas pegajosas no cérebro podem não agir sozinhas.

Pesquisadores da Universidade Johns Hopkins identificaram mais de 200 tipos de proteínas mal dobradas em ratos que podem estar ligadas ao declínio cognitivo relacionado à idade.

Essas descobertas podem abrir caminho para a descoberta de novos alvos terapêuticos e tratamentos em humanos que podem aliviar o sofrimento de milhões de pessoas com mais de 65 anos que sofrem de doença de Alzheimer, demência ou outras doenças que roubam sua memória e independência à medida que envelhecem.

“Amiloides são aglomerados de proteínas deformadas. São grandes, feias e fáceis de ver ao microscópio, então não é surpresa que atraiam nossa atenção. Mas vemos centenas de proteínas que estão mal dobradas de maneiras que não formam aglomerados amiloides, e ainda assim parecem afetar a função cerebral”, disse Stephen Fried, professor assistente de química e cientista de proteínas que estuda como as moléculas no cérebro mudam com a idade.

"Nossa pesquisa mostra que os amiloides são apenas a ponta do iceberg."

Os resultados foram publicados na revista Science Advances.

Para entender as diferenças moleculares entre cérebros envelhecidos que permanecem mentalmente aguçados e aqueles em declínio, Fried e sua equipe estudaram 17 ratos de dois anos criados na mesma colônia. Sete ratos apresentaram desempenho ruim em testes de memória e resolução de problemas e foram considerados cognitivamente comprometidos, enquanto 10 tiveram desempenho tão bom quanto ratos de seis meses.

Os pesquisadores então mediram mais de 2.500 tipos de proteínas no hipocampo, uma parte do cérebro associada ao aprendizado espacial e à memória.

Pela primeira vez, os cientistas conseguiram determinar, para um grande número de proteínas, se proteínas individuais estavam deformadas ou mal dobradas, permitindo aos pesquisadores determinar quais proteínas estavam mal dobradas em todos os ratos e associadas ao envelhecimento em geral, e quais estavam mal dobradas apenas em ratos com comprometimento cognitivo.

Mais de 200 proteínas apresentavam formas deformadas em ratos com comprometimento cognitivo, mas mantiveram suas formas em ratos cognitivamente saudáveis. As descobertas, segundo os pesquisadores, sugerem que algumas dessas proteínas contribuem para o declínio cognitivo.

Proteínas mal dobradas não conseguem realizar as tarefas necessárias para o funcionamento adequado de uma célula, então as células têm um sistema de vigilância natural que identifica e destrói essas proteínas "mal-dobradas". Pesquisadores acreditavam anteriormente que proteínas mal dobradas – especificamente A-beta e tau – só causavam problemas quando se aglomeravam em amiloides.

"Acreditamos que há muitas proteínas que podem se dobrar incorretamente, não formar amiloide e ainda assim ser problemáticas", disse Fried. "E isso sugere que essas proteínas deformadas estão, de alguma forma, escapando desse sistema de vigilância na célula."

No entanto, exatamente como essas proteínas mal dobradas escapam do "sistema de segurança" da célula continua sendo um mistério.

A equipe planeja estudar as proteínas deformadas em microscópios de alta resolução para obter uma imagem mais detalhada de como são suas deformações no nível molecular.

"Muitos de nós já passamos pela experiência de um ente querido ou parente se tornar menos capaz de realizar tarefas cotidianas que exigem capacidade cognitiva", disse Fried.

"Entender o que está acontecendo fisicamente no cérebro pode levar a melhores tratamentos e prevenção."