Inibidor semelhante a um medicamento mostra-se promissor na prevenção da gripe

Os medicamentos contra a gripe atualmente disponíveis só atacam o vírus depois que ele já estabeleceu uma infecção, mas e se um medicamento pudesse prevenir a infecção? Agora, cientistas do Instituto Scripps e da Faculdade de Medicina Albert Einstein desenvolveram moléculas semelhantes a medicamentos que podem fazer exatamente isso, interferindo no primeiro estágio de uma infecção por gripe.

Esses inibidores impedem que o vírus entre nas células respiratórias do corpo, atacando especificamente a hemaglutinina, uma proteína na superfície dos vírus influenza A. As descobertas, publicadas no periódico Proceedings of the National Academy of Sciences, representam um importante passo à frente no desenvolvimento de um medicamento que pode prevenir a infecção por influenza.

"Estamos tentando atingir o primeiro estágio da infecção por influenza, pois seria melhor prevenir a infecção em primeiro lugar, mas essas moléculas também podem ser usadas para inibir a propagação do vírus após a infecção", disse o principal autor do estudo, Ian Wilson, DPhil, professor de biologia estrutural no The Scripps Institute.

Os inibidores precisam de mais otimização e testes antes de poderem ser avaliados como agentes antivirais em humanos, mas os pesquisadores afirmam que as moléculas podem, eventualmente, ajudar a prevenir e tratar infecções sazonais por gripe. E, ao contrário das vacinas, os inibidores provavelmente não precisarão ser atualizados todos os anos.

Os pesquisadores identificaram anteriormente uma pequena molécula, F0045(S), com capacidade limitada de se ligar e inibir os vírus da gripe H1N1.

"Começamos desenvolvendo um ensaio de ligação de hemaglutinina de alto rendimento que nos permitiu rastrear rapidamente grandes bibliotecas de pequenas moléculas e encontramos o composto principal F0045(S) por esse processo", disse o principal autor do estudo, Dennis Wolan, PhD, cientista sênior da Genentech e ex-professor associado do The Scripps Institute.

Neste estudo, a equipe buscou otimizar a estrutura química do F0045(S) para criar moléculas com melhores propriedades semelhantes às de fármacos e capacidade mais específica de se ligar ao vírus. Para começar, o laboratório de Wolan utilizou a "química de clique SuFEx", pioneira do duas vezes ganhador do Prêmio Nobel e coautor K. Barry Sharpless, PhD, para criar uma grande biblioteca de candidatos com diferentes variações da estrutura original do F0045(S). Ao escanear essa biblioteca, os pesquisadores identificaram duas moléculas — 4(R) e 6(R) — com afinidade de ligação superior à do F0045(S).

O laboratório de Wilson então criou estruturas de cristal de raios X de 4(R) e 6(R) ligadas à proteína hemaglutinina da gripe para identificar os locais de ligação das moléculas, os mecanismos de sua capacidade de ligação superior e as áreas para melhoria.

“Mostramos que esses inibidores se ligam muito mais fortemente ao antígeno da hemaglutinina viral do que a molécula líder original”, diz Wilson. “Usando a química de clique, expandimos a capacidade dos compostos de interagir com a gripe, fazendo com que atingissem bolsas adicionais na superfície do antígeno.”

Quando os pesquisadores testaram 4(R) e 6(R) em cultura de células para confirmar suas propriedades antivirais e segurança, eles descobriram que 6(R) não era tóxico e tinha atividade antiviral mais de 200 vezes melhorada nas células em comparação ao F0045(S).

Por fim, os pesquisadores usaram uma abordagem direcionada para otimizar ainda mais o 6(R) e desenvolver o composto 7, que mostrou atividade antiviral ainda melhor.

"Este é o inibidor de hemaglutinina de molécula pequena mais potente desenvolvido até hoje", disse o principal autor do estudo, Seiya Kitamura, que trabalhou no projeto como pós-doutorado no The Scripps Institute e agora é professor assistente na Faculdade de Medicina Albert Einstein.

Em estudos futuros, a equipe planeja otimizar ainda mais o composto 7 e testar o inibidor em modelos animais de gripe.

“Em termos de potência, será difícil melhorar a molécula, mas há muitas outras propriedades que precisam ser consideradas e otimizadas, como farmacocinética, metabolismo e solubilidade em água”, diz Kitamura.

Como os inibidores desenvolvidos neste estudo têm como alvo apenas as cepas de gripe H1N1, os pesquisadores também estão trabalhando para desenvolver inibidores semelhantes para outras cepas de gripe, como H3N2 e H5N1.