Inibidor semelhante a medicamento mostra-se promissor na prevenção da gripe

Hoje, os medicamentos disponíveis para gripe têm como alvo o vírus somente depois que ele já estabeleceu uma infecção, mas e se um medicamento pudesse prevenir a infecção em primeiro lugar? Agora, cientistas do Scripps Institute e do Albert Einstein College of Medicine desenvolveram moléculas semelhantes a medicamentos que podem fazer exatamente isso, interferindo no primeiro estágio da infecção por gripe.

Esses inibidores impedem que o vírus entre nas células respiratórias do corpo, visando especificamente a hemaglutinina, uma proteína na superfície dos vírus influenza A. Essas descobertas, publicadas no periódico Proceedings of the National Academy of Sciences, representam um importante passo à frente no desenvolvimento de um medicamento que pode prevenir a infecção por influenza.

"Estamos tentando atingir o primeiro estágio da infecção por influenza porque seria melhor prevenir a infecção em primeiro lugar, mas essas moléculas também podem ser usadas para inibir a disseminação do vírus após a infecção", diz o principal autor do estudo, Ian Wilson, DPhil, professor de biologia estrutural no Scripps Institute.

Os inibidores precisam de mais otimização e testes antes que possam ser avaliados como antivirais em humanos, mas os pesquisadores dizem que essas moléculas podem, em última análise, ajudar a prevenir e tratar infecções sazonais por influenza. E, ao contrário das vacinas, os inibidores provavelmente não precisarão ser atualizados anualmente.

Os pesquisadores identificaram anteriormente uma pequena molécula, F0045(S), com capacidade limitada de se ligar e inibir os vírus da gripe H1N1.

"Começamos desenvolvendo um ensaio de ligação de hemaglutinina de alto rendimento que nos permitiu rastrear rapidamente grandes bibliotecas de pequenas moléculas e encontramos o composto principal F0045(S) por esse processo", diz o autor principal do estudo Dennis Wolan, PhD, cientista sênior da empresa Genentech e ex-professor assistente do Scripps Institute.

Neste estudo, a equipe buscou otimizar a estrutura química do F0045(S) para criar moléculas com melhores propriedades semelhantes a medicamentos e uma capacidade mais específica de se ligar ao vírus. Para começar, o laboratório de Volan usou a "química de clique SuFEx", pioneira do duas vezes ganhador do Prêmio Nobel e coautor C. Barry Sharpless, PhD, para gerar uma grande biblioteca de candidatos com várias modificações da estrutura original do F0045(S). Ao escanear esta biblioteca, os pesquisadores identificaram duas moléculas - 4(R) e 6(R) - com capacidade de ligação superior em comparação com F0045(S).

O laboratório de Wilson gerou então estruturas cristalinas de raios X de 4(R) e 6(R) ligadas à proteína hemaglutinina da gripe para identificar os locais de ligação das moléculas, os mecanismos de sua capacidade de ligação superior e áreas para melhoria.

“Mostramos que esses inibidores se ligam muito mais fortemente ao antígeno hemaglutinina viral do que à molécula líder original”, diz Wilson. “Usando a química do clique, expandimos a capacidade dos compostos de interagir com a gripe, fazendo-os atingir bolsas adicionais na superfície do antígeno.”

Quando os pesquisadores testaram 4(R) e 6(R) em cultura de células para confirmar suas propriedades antivirais e segurança, eles descobriram que 6(R) não era tóxico e tinha atividade antiviral nas células mais de 200 vezes melhor. Em comparação com F0045(S).

Finalmente, os pesquisadores usaram uma abordagem direcionada para otimizar ainda mais o 6(R) e desenvolver o composto 7, que mostrou capacidade antiviral ainda melhor.

“Este é o inibidor de hemaglutinina de pequenas moléculas mais potente desenvolvido até hoje”, diz o autor principal do estudo, Seiya Kitamura, que trabalhou no projeto como pós-doutorado no Instituto Scripps e agora é professor assistente na Faculdade de Medicina Albert Einstein..

Em estudos futuros, a equipe planeja otimizar ainda mais o composto 7 e testar o inibidor em modelos animais de gripe.

“Em termos de potência, será difícil melhorar a molécula, mas há muitas outras propriedades que precisam ser consideradas e otimizadas, como farmacocinética, metabolismo e solubilidade em água”, afirma Kitamura.

Como os inibidores desenvolvidos neste estudo têm como alvo apenas as cepas de influenza H1N1, os pesquisadores também estão trabalhando para desenvolver inibidores semelhantes para outras cepas de influenza, como H3N2 e H5N1.