Infecções crônicas na mira: um micróbio pode causar Alzheimer?

Cientistas liderados por Randy Brutkiewicz publicaram uma revisão na revista Trends in Neurosciences que oferece critérios claros e um roteiro para determinar se infecções crônicas podem de fato causar a doença de Alzheimer (DA). O artigo "O que seria necessário para provar que uma infecção crônica é um agente causal na doença de Alzheimer?" responde a uma questão há muito debatida: as associações entre micróbios e DA são suficientes para atingir o nível de causalidade comprovada?

Por que isso é importante?

Nas últimas décadas, inúmeras observações foram acumuladas sobre a detecção de vários microrganismos no cérebro de pacientes com DA: vírus herpes simplex (HSV-1), o patógeno bacteriano Porphyromonas gingivalis da cavidade oral, fungos e outros. Mas, até o momento, nenhuma hipótese adquiriu o status de comprovada – principalmente devido à falta de dados epidemiológicos e experimentais sólidos.

Critérios propostos de evidência

Os autores adaptam os postulados clássicos de Koch às realidades modernas das doenças neurodegenerativas e propõem um roteiro de seis etapas:

1. Associação robusta
   ― Seleção de grandes coortes onde a presença do microrganismo no SNC (por biópsia ou biomarcadores) se correlaciona de forma confiável com os estágios iniciais da DA.

2. Séries temporais
   - Estudos prospectivos de longo prazo mostrando que infecções de células cerebrais ou periféricas precedem o declínio cognitivo.

3. Mecanismo biológico
   ― Uma descrição clara de como um patógeno específico desencadeia cascatas patológicas da DA: agregação de β-amiloide, fosforilação da proteína tau, neuroinflamação crônica.

4. Verificação experimental
   ― Modelos reprodutivos in vivo (por exemplo, camundongos transgênicos) onde a inoculação de patógenos resulta em alterações semelhantes à DA e defeitos comportamentais.

5. Reversibilidade da patologia
   - Intervenções anti-infecciosas ou vacinais que previnem ou revertem parcialmente o desenvolvimento da patologia da DA em ensaios pré-clínicos e clínicos.

6. Generalizabilidade
   - Ensaios clínicos randomizados multicêntricos com diferentes populações e diferentes vias de infecção (nasal, hematogênica, periférica) devem produzir resultados comparáveis.

Principais desafios

• Vários patógenos potenciais: HSV-1, P. gingivalis, fungos específicos e até mesmo “quartetos microbianos” podem estar envolvidos.
• Formas de infecção: persistência latente em neurônios vs. infecção crônica periférica com penetração no SNC.
• Métricas e biomarcadores: São necessários métodos padronizados para detectar patógenos no tecido cerebral, LCR e sangue, bem como assinaturas de neuroimagem confiáveis.

Declarações dos autores

“Não negamos o importante papel do envelhecimento, da genética e do metabolismo na DA”, enfatiza Randy Brutkiewicz. “Mas, para que a hipótese infecciosa ganhe status comprovado, é necessário um fortalecimento significativo da base epidemiológica e experimental.”

“O objetivo principal é reunir neurologistas, microbiologistas e clínicos para desenvolver protocolos rigorosos e reproduzíveis, além de critérios de evidências”, acrescenta Wei Cao, coautor da revisão.

Os autores destacam as seguintes principais descobertas e recomendações:

• A necessidade de coortes prospectivas
  “Somente estudos de longo prazo que monitorem a infecção muito antes das manifestações clínicas da demência serão capazes de estabelecer uma relação temporal entre infecção e DA”, observa Randy Brutkiewicz.

• Foco nos mecanismos biológicos
  “É importante entender exatamente como os patógenos desencadeiam a agregação de β-amiloide e a fosforilação de tau – sem um mecanismo claro, qualquer associação permanecerá apenas correlacional”, acrescenta Wei Cao.

• Verificação em modelos animais
  “Modelos in vivo padronizados são necessários onde a inoculação de um patógeno específico reproduz a patologia da DA e os déficits cognitivos”, enfatiza Julia Kim.

• Ensaios clínicos de intervenções
  “Se um papel infeccioso for confirmado, o próximo passo seria testar vacinas ou antimicrobianos para prevenir ou retardar a progressão da doença de Alzheimer”, conclui a coautora Maria Ramos.

Esta revisão fornece um roteiro claro para testar o papel dos micróbios na doença de Alzheimer, convidando a comunidade científica a coordenar esforços de pesquisa multidisciplinar. Se a hipótese infecciosa for confirmada, poderá mudar radicalmente as abordagens de prevenção e tratamento da DA, desde o rastreamento precoce de infecções crônicas até o desenvolvimento de terapias anti-infecciosas e vacinas.