Como a nicotinamida e o chá verde "desencadeiam" a autolimpeza na doença de Alzheimer

Cientistas do Instituto GeroScience (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer e colegas) descobriram que a deficiência de trifosfato de guanosina (GTP) em neurônios envelhecidos interfere na remoção de placas β-amiloides tóxicas, e uma combinação de nicotinamida e o polifenol EGCG do chá verde restaura os estoques de GTP, "reinicia" a endocitose e a autofagia, e protege as células da morte. O estudo foi publicado na revista GeroScience.

Por que isso é importante?

Na doença de Alzheimer (DA), agregados de β-amiloide (Aβ) se acumulam no cérebro, interrompendo as sinapses e levando à morte neuronal. Até agora, a maioria dos esforços terapêuticos visava destruir diretamente o Aβ ou proteger os neurônios dos seus efeitos tóxicos associados. Novos trabalhos abrem um caminho alternativo: ajustar o equilíbrio energético dos neurônios para restaurar sua capacidade de autopurificação.

A deficiência de GTP inibe a depuração

• Papel do GTP: Além do ATP, o GTP é necessário para a função das GTPases ativas de GTP (por exemplo, Rab7, Arl8b) que regulam o transporte intracelular e a fagocitose/endocitose.
• Alterações relacionadas à idade: Com o envelhecimento e no modelo de camundongo transgênico 3×Tg-AD, os estoques livres de GTP nos neurônios do hipocampo diminuem, interrompendo a função de Rab7 e Arl8b e bloqueando o fluxo autofágico.

Pesquisa de laboratório

1. Sensor GEVAL: Utilizando o sensor GEVAL geneticamente programado, os pesquisadores mediram os níveis de GTP/GDP em neurônios vivos em tempo real. Em células velhas, a relação GTP/GDP foi 40-50% menor do que em células jovens.

2. Modulação da fagocitose e endocitose:

   • A rapamicina (um estimulador da autofagia) reduziu inesperadamente ainda mais o GTP, exacerbando a crise energética e acelerando a morte celular.

   • A bafilomicina (um inibidor da fusão lisossomal) aumentou o GTP, mas bloqueou a depuração, o que também prejudicou os neurônios.

3. Retorne à juventude com a ajuda de moléculas:

• A incubação de neurônios envelhecidos por 16 h com 2 mM de nicotinamida (precursor do NAD⁺) e 2 µM de EGCG do chá verde restaurou os níveis de GTP aos das células jovens.
• Isso resultou na ativação da endocitose mediada por Rab7 e da autofagia dependente de Arl8b, resultando em:
  • Remoção significativa de agregados Aβ intracelulares,
  • Melhorando a sobrevivência neuronal em 30–40%,
  • Redução de marcadores de estresse oxidativo (nitração de proteínas).

Citações dos autores

"Demonstramos que a deficiência de GTP relacionada à idade nos neurônios não é uma parte irreversível do envelhecimento, mas sim um alvo tratável. Sua restauração literalmente 'reinicia' a fagocitose e a endocitose, permitindo que as células se livrem de toxinas por conta própria", comenta o Dr. Ricardo Santana, líder do estudo.

“EGCG e nicotinamida já estão sendo usados na clínica, e agora está claro como sua combinação pode influenciar diretamente a proteostase neuronal e potencialmente retardar ou até mesmo reverter a progressão da DA”, acrescenta o coautor Professor James McWhirt.

Os autores destacam particularmente três pontos-chave:

1. Deficiência de GTP como alvo reversível
   “Os estágios iniciais da doença de Alzheimer parecem ser caracterizados por um déficit funcional na energia de GTP, em vez da morte neuronal completa”, observa o Dr. Ricardo Santana. “Ao restaurar o GTP, essencialmente 'reiniciamos' os mecanismos de autolimpeza celular e damos aos neurônios uma chance de sobreviver.”

2. A Sinergia da Nicotinamida e do EGCG
   “A nicotinamida está envolvida na regeneração do NAD⁺ e indiretamente auxilia na biossíntese do GTP, enquanto o EGCG ativa vias antioxidantes via Nrf2”, explica o Prof. James McWhirt. “A combinação deles teve um efeito surpreendentemente poderoso na restauração da autofagia e da endocitose.”

3. Via rápida para a clínica.
   “Ambos os componentes já estão em uso clínico e apresentam um perfil de segurança favorável”, acrescenta o Dr. Grant Brewer. “Isso abre a possibilidade real de testes em pacientes com sintomas iniciais para confirmar nossas descobertas preliminares e avançar rapidamente para a terapia.”

Perspectivas para aplicação clínica

• Ingredientes disponíveis: Nicotinamida e EGCG são listados como aditivos alimentares seguros, facilitando a transição para ensaios clínicos.
• Programa de testes: Cientistas estão planejando estudos piloto em pacientes nos estágios iniciais da DA para avaliar a dosagem, a duração do tratamento e a tolerabilidade.
• Novos alvos terapêuticos: restaurar a energia GTP neuronal pode complementar abordagens existentes que visam a patologia de Aβ e tau, criando estratégias de tratamento abrangentes.

Conclusão: Este estudo identifica a deficiência de energia GTP como uma causa reversível chave do acúmulo de proteínas tóxicas e propõe uma “chave” molecular — uma combinação de nicotinamida e EGCG — para restaurar a autolimpeza neuronal e proteger contra a neurodegeneração.