Descobriu-se que o antibiótico lolamicina mata bactérias perigosas sem danificar o microbioma intestinal

Um estudo recente publicado na revista Nature revelou que cientistas americanos desenvolveram e descobriram um novo antibiótico seletivo chamado lolamicina, que atua no sistema de transporte de lipoproteínas em bactérias gram-negativas. Os pesquisadores descobriram que a lolamicina é eficaz contra patógenos gram-negativos multirresistentes, demonstra eficácia em modelos de infecção em camundongos, preserva o microbioma intestinal e previne infecções secundárias.

Antibióticos podem desorganizar o microbioma intestinal, levando ao aumento da suscetibilidade a patógenos como C. difficile e aumentando os riscos de problemas gastrointestinais, renais e hematológicos. A maioria dos antibióticos, sejam gram-positivos ou de amplo espectro, prejudica os comensais intestinais e causa disbiose. O impacto dos antibióticos exclusivamente gram-negativos no microbioma não é claro devido à sua raridade. Sua detecção é difícil porque a maioria dos alvos dos antibióticos são comuns a bactérias gram-positivas e gram-negativas. Como o microbioma intestinal contém muitas bactérias gram-negativas, antibióticos promíscuos como a colistina podem causar disbiose significativa, limitando seu uso.

Apesar da crescente necessidade de novos agentes antibacterianos para bactérias Gram-negativas devido a infecções persistentes, nenhuma nova classe foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) nos últimos 50 anos. A descoberta é dificultada pela complexa estrutura de membrana e bombas de efluxo das bactérias Gram-negativas. O desenvolvimento de um antibiótico exclusivo para bactérias Gram-negativas que preserve o microbioma requer o direcionamento de uma importante proteína exclusiva das bactérias Gram-negativas, com diferenças significativas de homologia entre bactérias patogênicas e comensais. Neste estudo, cientistas desenvolveram e relataram um novo antibiótico chamado lolamicina, que tem como alvo o sistema de transporte da lipoproteína periplásmica Lol, importante para uma variedade de patógenos Gram-negativos.

Neste estudo, os pesquisadores tiveram como alvo o LolCDE, um componente-chave do sistema Lol em bactérias Gram-negativas. Triagens foram realizadas para encontrar potenciais inibidores desse sistema, que foram então sintetizados e avaliados. A eficácia da lolamicina foi testada contra isolados clínicos multirresistentes de E. coli, K. pneumoniae e E. cloacae. Estudos de suscetibilidade foram conduzidos com lolamicina e outros compostos.

Mutantes resistentes à lolamicina foram desenvolvidos e comparados quanto à aptidão. A atividade bactericida da lolamicina foi estudada por meio de curvas de crescimento. Microscopia confocal foi utilizada para observar alterações fenotípicas nas bactérias-alvo. Modelagem molecular e simulações dinâmicas, docking por ensemble e análise de cluster foram utilizados para investigar os sítios de ligação e o mecanismo de inibição da lolamicina.

Além disso, camundongos foram tratados com piridinapirazol (composto 1) e lolamicina por via intraperitoneal durante três dias. Estudos farmacocinéticos foram conduzidos para avaliar a biodisponibilidade da lolamicina. Modelos de infecção foram utilizados para comparar a eficácia da lolamicina e do composto 1 no tratamento de pneumonia e septicemia, com a lolamicina também administrada por via oral. Os microbiomas dos camundongos foram analisados utilizando suas amostras fecais por meio do sequenciamento do RNA ribossômico 16S. Além disso, camundongos tratados com antibióticos foram expostos ao C. difficile para avaliar sua capacidade de eliminar o patógeno por conta própria.

A lolamicina, um inibidor do complexo LolCDE, demonstrou alta atividade contra patógenos Gram-negativos específicos, com baixo acúmulo em E. coli. A lolamicina demonstrou seletividade, poupando bactérias comensais Gram-positivas e Gram-negativas. Apresentou toxicidade mínima para células de mamíferos e permaneceu eficaz na presença de soro humano. A lolamicina demonstrou alta atividade contra isolados clínicos multirresistentes de E. coli, K. pneumoniae e E. cloacae. A lolamicina superou outros compostos, apresentando uma estreita faixa de concentrações inibitórias mínimas e eficácia contra cepas multirresistentes.

O sequenciamento de lolCDE em cepas resistentes não revelou mutações associadas à resistência à lolamicina, destacando seu potencial como um candidato promissor a antibióticos. A lolamicina apresentou baixa frequência de resistência entre as cepas. As proteínas LolC e LolE foram identificadas como alvos, com mutações específicas associadas à resistência. A lolamicina exibiu atividade bactericida ou bacteriostática contra as bactérias testadas. Observou-se inchaço nas células tratadas com lolamicina, sugerindo comprometimento do transporte de lipoproteínas. Mutantes resistentes à lolamicina apresentaram respostas fenotípicas alteradas ao tratamento, confirmando o envolvimento de LolC e LolE.

A lolamicina prejudicou o transporte de lipoproteínas ao inibir competitivamente a ligação em BS1 e BS2. As interações hidrofóbicas foram dominantes, explicando a eficácia reduzida de compostos com aminas primárias. Mutações que conferem resistência afetaram a afinidade de ligação da lolamicina, destacando seu papel na desestabilização dos sítios de ligação. A lolamicina demonstrou eficácia superior à do composto 1 na redução da carga bacteriana e no aumento da sobrevida em modelos de infecção envolvendo bactérias multirresistentes, como E. coli AR0349, K. pneumoniae e E. cloacae.

A administração oral de lolamicina demonstrou biodisponibilidade e eficácia significativas, reduzindo a carga bacteriana e aumentando a sobrevida em camundongos infectados com E. coli resistente à colistina. A lolamicina teve impacto mínimo no microbioma intestinal, mantendo sua riqueza e diversidade em comparação com a amoxicilina e a clindamicina. Camundongos e controles tratados com lolamicina apresentaram colonização mínima por C. difficile. Em contraste, camundongos tratados com amoxicilina ou clindamicina não conseguiram eliminar C. difficile, apresentando alta colonização ao longo do experimento.

Em conclusão, este estudo pioneiro identifica a lolamicina como um antibiótico específico com potencial para minimizar os danos ao microbioma intestinal e prevenir infecções secundárias. Mais estudos e ensaios clínicos são necessários para confirmar a aplicabilidade clínica do medicamento. No futuro, o efeito de preservação do microbioma da lolamicina pode oferecer vantagens significativas em relação aos antibióticos de amplo espectro atuais na prática clínica, melhorando os resultados dos pacientes e a saúde geral.