Estudando o mecanismo de erupções cutâneas induzidas por medicamentos

Embora os medicamentos muitas vezes ajudem os pacientes a recuperar ou melhorar a sua condição, milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de reações tóxicas imprevisíveis aos medicamentos todos os anos. Em particular, erupções cutâneas medicamentosas, que apresentam sintomas como vermelhidão, bolhas e coceira na pele, são bastante comuns.

Erupções cutâneas graves podem ser fatais e ter efeitos duradouros. Portanto, compreender como e por que ocorrem as erupções cutâneas medicamentosas é uma importante área de pesquisa na ciência médica.

Para este fim, estudos anteriores identificaram variantes específicas em certos genes como potenciais agentes causadores de erupções medicamentosas. Os cientistas acreditam que os genes que codificam o antígeno leucocitário humano (HLA), uma proteína expressa na superfície dos glóbulos brancos que desempenha um papel importante no sistema imunológico, estão envolvidos nas erupções cutâneas causadas por medicamentos. No entanto, as teorias atuais não conseguem explicar por que as erupções medicamentosas associadas ao HLA normalmente aparecem na pele, e não em vários órgãos do corpo.

Para resolver esta lacuna de conhecimento, uma equipe de pesquisa incluindo os membros do corpo docente Shigeki Aoki, Kousei Ito e Akira Kazaoka da Escola de Pós-Graduação em Ciências Médicas e Farmacêuticas da Universidade de Chiba conduziu um estudo aprofundado da relação entre HLA e erupções medicamentosas. Seus resultados foram publicados no PNAS Nexus.

Os pesquisadores realizaram primeiro uma série de experimentos em queratinócitos de camundongos, que são o principal tipo de células encontradas na pele. Esses queratinócitos foram modificados para expressar uma variante específica do gene HLA chamada HLA-B57:01, que se liga especificamente ao medicamento antiviral abacavir. Eles então confirmaram esses resultados em camundongos geneticamente modificados expressando HLA-B57:01 que foram expostos ao abacavir.

Os investigadores descobriram que os queratinócitos que expressam HLA-B*57:01 e expostos ao abacavir exibiram respostas ao stress do retículo endoplasmático (ER), tais como libertação imediata de cálcio no citosol e aumento da expressão da proteína de choque térmico 70 (HSP70). Eles também observaram aumento na produção de citocinas e migração de células imunológicas. A exposição ao abacavir causou dobramento incorreto do HLA no pronto-socorro, levando ao estresse do RE.

Além disso, os pesquisadores descobriram que o estresse do RE pode ser reduzido com o uso de 4-fenilbutirato (4-PB). Ao eliminar esse estresse, eles foram capazes de suprimir o aparecimento de sintomas graves de erupção cutânea. Este novo conhecimento pode fornecer a base para opções inovadoras de tratamento para erupções cutâneas medicamentosas.

Mas como essas novas informações contrastam com o que já se sabia sobre o HLA?

"As moléculas HLA são um componente integral do nosso sistema imunológico, normalmente apresentando antígenos estranhos aos glóbulos brancos, que avaliam esses antígenos como próprios ou não próprios. Neste papel estabelecido, os HLAs geralmente desempenham um papel menor", explica o Dr..Aoki.

"No entanto, nosso estudo destaca uma nova função da molécula HLA nas células da pele. Descobrimos que um genótipo HLA específico nos queratinócitos pode reconhecer certos medicamentos como estranhos, causando uma resposta ao estresse do retículo endoplasmático."

Em conjunto, os resultados deste estudo revelam um novo papel para as proteínas HLA na detecção e resposta a ameaças potenciais nas células da pele. Assim, suas funções podem ir muito além da simples apresentação de antígenos ao sistema imunológico. Além disso, dado que a variante HLA de um indivíduo pode ser determinada através de testes genéticos, esta investigação pode ajudar a desenvolver medidas preventivas e métodos de diagnóstico contra reações adversas graves a medicamentos.

De acordo com o Dr. Aoki, isso está de acordo com as direções e tendências atuais da ciência médica. “Em 10 anos, esperamos entrar na era do ‘genoma completo’, quando a medicina personalizada baseada em genomas individuais se tornará uma prática padrão”, comenta.

"Com base nos resultados deste estudo, acreditamos que uma compreensão abrangente do mecanismo subjacente às reações adversas medicamentosas dependentes de HLA permitirá cuidados de saúde seguros, permitindo ao mesmo tempo que os pacientes evitem sofrimento desnecessário devido a efeitos colaterais."

No geral, pesquisas futuras nesta área podem minimizar a ocorrência de erupções cutâneas medicamentosas e salvar as pessoas de reações adversas medicamentosas potencialmente fatais.