Investigação do mecanismo das erupções cutâneas provocadas por medicamentos

Embora os medicamentos frequentemente ajudem os pacientes a curar ou aliviar sua condição, milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de reações tóxicas imprevisíveis a medicamentos todos os anos. Em particular, erupções cutâneas causadas por medicamentos, que incluem sintomas como vermelhidão, bolhas e coceira na pele, são bastante comuns.

Reações graves a medicamentos podem ser fatais e ter consequências duradouras. Portanto, compreender como e por que as reações a medicamentos ocorrem é uma área importante de pesquisa na ciência médica.

Para tanto, estudos anteriores identificaram variantes específicas de certos genes como potenciais agentes causadores de erupções cutâneas medicamentosas. Cientistas acreditam que genes que codificam o antígeno leucocitário humano (HLA), uma proteína expressa na superfície dos glóbulos brancos que desempenha um papel importante no sistema imunológico, estão envolvidos no desenvolvimento de erupções cutâneas medicamentosas. No entanto, as teorias atuais não conseguem explicar por que as erupções cutâneas medicamentosas relacionadas ao HLA ocorrem tipicamente na pele, em vez de em múltiplos órgãos do corpo.

Para abordar essa lacuna de conhecimento, uma equipe de pesquisa, incluindo os professores Shigeki Aoki, Kousei Ito e Akira Kazaoka, da Escola de Pós-Graduação em Ciências Médicas e Farmacêuticas da Universidade de Chiba, conduziu um estudo aprofundado sobre a relação entre HLA e erupções cutâneas causadas por medicamentos. Suas descobertas foram publicadas no periódico PNAS Nexus.

Os pesquisadores inicialmente conduziram uma série de experimentos com queratinócitos de camundongos, o principal tipo de célula encontrada na pele. Esses queratinócitos foram modificados para expressar uma variante específica do gene HLA, chamada HLA-B57:01, que se liga especificamente ao medicamento antiviral abacavir. Em seguida, eles confirmaram esses resultados em camundongos geneticamente modificados que expressam HLA-B 57:01 e foram expostos ao abacavir.

Os pesquisadores descobriram que queratinócitos que expressam HLA-B*57:01 e expostos ao abacavir apresentaram respostas de estresse do retículo endoplasmático (RE), como liberação imediata de cálcio no citosol e aumento da expressão da proteína de choque térmico 70 (HSP70). Eles também observaram aumento na produção de citocinas e na migração de células imunes. A exposição ao abacavir causou o enovelamento incorreto do HLA no RE, levando ao estresse do RE.

Além disso, os pesquisadores descobriram que o estresse do RE pode ser reduzido com o uso de 4-fenilbutirato (4-PB). Ao eliminar esse estresse, eles conseguiram suprimir a ocorrência de sintomas graves de erupção cutânea medicamentosa. Esse novo conhecimento pode fornecer a base para opções inovadoras de tratamento para erupções cutâneas medicamentosas.

Mas como essas novas informações contrastam com o que já era conhecido sobre o HLA?

"As moléculas HLA são um componente integral do nosso sistema imunológico, tipicamente apresentando antígenos estranhos aos glóbulos brancos, que avaliam esses antígenos como próprios ou não próprios. Nesse papel estabelecido, o HLA geralmente desempenha um papel secundário", explica o Dr. Aoki.

No entanto, nosso estudo destaca uma nova função da molécula HLA nas células da pele. Descobrimos que um genótipo HLA específico nos queratinócitos pode reconhecer certos medicamentos como estranhos, desencadeando uma resposta de estresse do retículo endoplasmático.

Em conjunto, os resultados deste estudo revelam um novo papel para as proteínas HLA na detecção e resposta a potenciais ameaças nas células da pele. Suas funções podem, portanto, ir muito além da simples apresentação de antígenos ao sistema imunológico. Além disso, como a variante HLA de um indivíduo pode ser determinada por meio de testes genéticos, este estudo pode ajudar a desenvolver medidas preventivas e métodos diagnósticos contra reações adversas graves a medicamentos.

Segundo o Dr. Aoki, isso está em linha com as tendências e direções atuais da ciência médica. "Em 10 anos, esperamos entrar na era do 'genoma abrangente', em que a medicina personalizada baseada em genomas individuais se tornará prática padrão", comenta.

"Com base nos resultados deste estudo, acreditamos que uma compreensão abrangente do mecanismo subjacente às reações adversas a medicamentos dependentes de HLA permitirá um atendimento médico seguro, permitindo que os pacientes evitem sofrimento desnecessário devido aos efeitos colaterais."

No geral, pesquisas futuras nessa área podem minimizar a ocorrência de erupções cutâneas causadas por medicamentos e salvar pessoas de reações adversas potencialmente fatais.