A dieta cetogénica pode melhorar a eficácia da terapia do cancro do pâncreas

Cientistas da Universidade da Califórnia, em São Francisco (UCSF) descobriram uma maneira de matar o câncer de pâncreas em camundongos, colocando-os em uma dieta rica em gordura, ou cetogênica, e administrando-lhes terapia contra o câncer.

A terapia bloqueia o metabolismo da gordura, que é a única fonte de energia para as células cancerígenas, enquanto os camundongos permanecem em uma dieta cetogênica, e os tumores param de crescer.

A equipe fez a descoberta, publicada na revista Nature, enquanto tentava entender como o corpo administra sua existência com base na gordura durante o jejum.

"Nossas descobertas nos levam diretamente à biologia de um dos cânceres mais mortais, o câncer de pâncreas", disse Davide Ruggiero, PhD, professor e pesquisador da American Cancer Society nos departamentos de urologia e farmacologia celular e molecular da UCSF e autor sênior do artigo.

A equipe de Ruggiero descobriu pela primeira vez como uma proteína conhecida como fator de iniciação da tradução eucariótica 4E (eIF4E) altera o metabolismo do corpo para queimar gordura durante o jejum. O mesmo interruptor é acionado pelo eIF4E quando o animal está em uma dieta cetogênica.

Eles descobriram que um novo medicamento anticâncer chamado eFT508, atualmente em ensaios clínicos, bloqueia o eIF4E e a via cetogênica, impedindo o corpo de metabolizar gorduras. Quando os cientistas combinaram o medicamento com uma dieta cetogênica em um modelo animal de câncer de pâncreas, as células cancerígenas começaram a morrer de fome.

"Nossas descobertas revelam um ponto de vulnerabilidade que pode ser tratado com um inibidor clínico que já sabemos ser seguro em humanos. Agora temos evidências convincentes de uma maneira de usar a dieta em conjunto com os tratamentos contra o câncer existentes para atingir tumores com precisão", disse Ruggiero.

Usando diferentes tipos de combustível em uma célula

As pessoas podem sobreviver sem comida por semanas, em parte porque o corpo queima a gordura armazenada.

Durante o jejum, o fígado converte gorduras em corpos cetônicos, que são usados em vez de glicose, a fonte normal de energia do corpo. A equipe de Ruggiero descobriu que o eIF4E no fígado se torna mais ativo mesmo quando o fígado interrompe suas outras atividades metabólicas, sugerindo que o fator está envolvido na criação de corpos cetônicos, um processo chamado cetogênese.

“O jejum faz parte de diversas práticas culturais e religiosas há séculos e acredita-se que promova a saúde”, disse Haojun Yang, PhD, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Ruggiero e primeiro autor do estudo. “Nossa descoberta de que o jejum reconfigura a expressão gênica fornece uma possível explicação biológica para esses benefícios.”

Ao monitorar mudanças em várias vias metabólicas durante o jejum, os cientistas descobriram que o eIF4E é ativado por ácidos graxos livres, que são liberados pelas células de gordura no início do jejum para que o corpo tenha algo para consumir.

“O metabólito que o corpo usa para obter energia também é usado como molécula sinalizadora durante o jejum”, disse Ruggiero. “Como bioquímico, ver um metabólito atuar como um sinal foi a coisa mais incrível.”

Essas mesmas alterações no fígado — a produção de corpos cetônicos pela queima de gordura, juntamente com o aumento da atividade do eIF4E — também ocorreram quando animais de laboratório foram alimentados com uma dieta cetogênica composta principalmente de gordura.

Foi aí que a "lâmpada" acendeu.

"Quando pudemos ver como esse caminho funcionava, vimos a oportunidade de intervir", disse Ruggiero.

O calcanhar de Aquiles do câncer de pâncreas

Inicialmente, os cientistas trataram o câncer de pâncreas com um medicamento anticâncer chamado eFT508, que desativa o eIF4E, na tentativa de bloquear o crescimento tumoral. No entanto, os tumores pancreáticos continuaram a crescer, utilizando outras fontes de energia, como glicose e carboidratos.

Sabendo que o câncer de pâncreas pode sobreviver com gordura e que o eIF4E se torna mais ativo quando a gordura é queimada, os cientistas primeiro submeteram os animais a uma dieta cetogênica, forçando os tumores a consumir apenas gordura, e então aplicaram o medicamento anticâncer. Nesse contexto, o medicamento desativou a única fonte de nutrição das células cancerígenas, e os tumores diminuíram.

Ruggiero, juntamente com Kevan Shokat, PhD, professor de farmacologia celular e molecular na UCSF, desenvolveu o eFT508 na década de 2010, e ele se mostrou promissor em ensaios clínicos. Mas agora existe uma maneira muito mais poderosa de usá-lo.

“A área de pesquisa tem lutado há muito tempo para conectar firmemente a dieta ao câncer e aos tratamentos contra o câncer”, disse Ruggiero. “Mas, para conectar esses fatores de forma produtiva, é preciso entender o mecanismo.”

O tratamento para outras formas de câncer exigirá combinações diferentes de dietas e medicamentos.

"Esperamos que a maioria dos cânceres tenha outras vulnerabilidades", disse Ruggiero. "Esta é a base para uma nova maneira de tratar o câncer com dieta e terapias personalizadas."