Descoberto o primeiro mecanismo de comprometimento cognitivo na esquizofrenia

A história clássica da esquizofrenia é "neurônios e sinapses". Mas evidências crescentes sugerem que a substância branca também é afetada, ou seja, os oligodendrócitos, as células que mielinizam os axônios e sustentam os neurônios metabolicamente. Pesquisadores de Munique e colegas abordaram o problema "pelos dois lados": por um lado, cultivaram oligodendrócitos e seus precursores a partir de células pluripotentes induzidas humanas (hiPSCs) e observaram como o risco genético para esquizofrenia recai sobre eles. Por outro, formaram uma coorte clínica "translacional" e selecionaram pacientes com base em sinais de distúrbios da substância branca em ressonância magnética. O resultado, em termos simples: a genética da esquizofrenia está associada a distúrbios do programa de oligodendrócitos e, em pacientes com substância branca "ruim", seus oligodendrócitos iPSC já em cultura apresentam aparência e comportamento diferentes - mais ramificados e com um programa de sinalização/proliferação alterado.

Contexto do estudo

Por muito tempo, a esquizofrenia foi considerada principalmente um distúrbio "neuronal-sináptico". No entanto, grandes projetos de ressonância magnética mostraram que os pacientes apresentam comprometimento generalizado da substância branca – o padrão de difusão na ressonância magnética (diminuição da FA, aumento do DR) é melhor explicado por distúrbios de mielinização. Isso também é importante em termos de tempo: a formação ativa da substância branca ocorre da primeira infância à adolescência e termina no início da idade adulta – justamente quando a maioria das pessoas apresenta o início dos sintomas. Isso significa que não apenas os neurônios, mas também os oligodendrócitos (OL), células "mielinizadoras", que determinam a velocidade de condução e a consistência das redes, podem participar da patogênese.

Esta linha é corroborada por estudos post-mortem e "ômicas" adicionais: na esquizofrenia, são descritas uma diminuição no número de OLs, alterações na expressão dos genes da "mielina", alterações morfológicas e até mesmo um desequilíbrio dos lipídios da mielina; e a deficiência de mielina está associada a comprometimento cognitivo e processamento mais lento de informações. Em outras palavras, parte da síndrome pode vir da "extremidade branca" – por meio de um defeito no suporte dos oligodendrócitos e na mielinização das vias de condução.

Geneticamente, a esquizofrenia é um transtorno poligênico com alta herdabilidade. As primeiras análises de GWAS encontraram o maior enriquecimento em conjuntos neuronais, mas cada vez mais dados apontam para uma contribuição da oligodendrolinhagem. Surge a questão-chave: ela é secundária a neurônios ou parcialmente autônoma em relação à célula? É difícil testar isso em tecido humano vivo, então modelos de iPSC com diferenciação direcionada em precursores e OL maduros são utilizados (incluindo protocolos acelerados com superexpressão de SOX10/OLIG2/NKX6.2, a chamada abordagem SON). Esses sistemas nos permitem ver diretamente como o risco genético "recai" sobre o programa de OL.

Um novo artigo na Translational Psychiatry preenche essas lacunas: os autores demonstram que as assinaturas transcricionais iPSC-OL/OPC são enriquecidas em associações GWAS na esquizofrenia e, em pacientes pré-selecionados por anormalidades proeminentes na substância branca em DTI, suas próprias iPSC-OL em cultura exibem morfologia hiperramificada e vias de sinalização/proliferação interrompidas. Este delineamento corrobora a contribuição autônoma celular da OL e sugere uma abordagem prática: estratificar os subtipos de pacientes por DTI/substância branca e testar intervenções "mielinocêntricas" precisamente onde o eixo dos oligodendrócitos é mais vulnerável.

Como isso foi testado?

Os autores compararam os transcriptomas de seus oligodendrócitos/OPCs de hiPSC com dados de células únicas de tecido humano post-mortem e geraram conjuntos de genes por estágios de diferenciação; em seguida, realizaram enriquecimento competitivo usando as estatísticas GWAS agrupadas de esquizofrenia (ferramenta MAGMA). Paralelamente, foi realizada ressonância magnética por tensor de difusão em uma coorte clínica (N = 112) de pessoas com esquizofrenia e controles saudáveis, e os participantes foram estratificados pelo grau de comprometimento da substância branca usando parâmetros DTI; células da pele/sangue foram retiradas do subgrupo com comprometimento grave, reprogramadas em hiPSCs e diferenciadas em oligodendrócitos (pacientes N = 8, controles N = 7). A morfologia (ramificação, comprimento do ramo, número de nós) e o transcriptoma foram avaliados nessas células "personalizadas".

Principais descobertas

• Assinaturas oligodendrocíticas são enriquecidas na genética da esquizofrenia. Os perfis hiPSC-OPC/OL correlacionaram-se bem com dados post-mortem humanos, e seus conjuntos de genes mostraram enriquecimento significativo nas associações GWAS da esquizofrenia, indicando uma contribuição autônoma da célula da oligodendrolinhagem.
• A morfologia da OL "madura" em pacientes é alterada. No iPSC-OL do grupo com esquizofrenia, os autores observaram um aumento no comprimento total dos ramos e um maior número de "junções" — ou seja, hiperramificação em comparação aos controles.
• A sinalização e a proliferação estão "desligadas". A análise transcriptômica mostrou desregulação das vias de sinalização e divisão dos oligodendrócitos, o que está logicamente combinado com alterações morfológicas.
• Conectividade cerebral in vivo. A estratégia de seleção via DTI-substância branca (distúrbios de condução amplos, provavelmente devido à mielina) ajudou a identificar precisamente os pacientes nos quais o componente "oligo" é mais pronunciado — e essa característica foi "transferida" para a placa de Petri.

Por que isso é importante?

A esquizofrenia é poligênica, e o risco genético há muito tempo parece ser quase inteiramente "neuronal". Este trabalho acrescenta o elo perdido: parte do risco se manifesta diretamente nos oligodendrócitos e não se limita às consequências secundárias da disfunção neuronal. As implicações práticas são duplas. Primeiro, as abordagens mielinocêntricas (modulação da maturação do lobo frontal, remielinização) ganham uma base biológica mais forte, especialmente para sintomas de processamento de informações e déficits cognitivos, que estão intimamente associados à substância branca. Segundo, a estratificação por DTI pode ajudar a identificar um subtipo de pacientes nos quais o eixo dos oligodendrócitos é fundamental e nos quais intervenções direcionadas podem ser testadas.

O que há de novo nos métodos e por que você pode confiar neles

A equipe baseou-se em um protocolo já validado de diferenciação "acelerada" de oligodendrócitos de hiPSCs com superexpressão de SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON) e combinou cuidadosamente os dados "celulares" com perfis post-mortem humanos, evitando armadilhas típicas (mancha de variabilidade durante a superintegração, correções conservadoras para comparações múltiplas). Fundamentalmente, a parte clínica não se limitou ao diagnóstico: a abordagem DTI permitiu "ancorar" os fenótipos celulares a características individuais da substância branca. No geral, isso aumenta a confiança na conclusão sobre o componente autônomo da célula.

Como isso se encaixa com dados anteriores?

Grandes estudos multicêntricos de ressonância magnética demonstraram que a substância branca é amplamente alterada na esquizofrenia, e a configuração dos índices de DTI se assemelha mais a um defeito de mielinização, a própria função pela qual os OLs são responsáveis. Estudos post-mortem encontraram uma diminuição no número de oligodendrócitos, alterações na expressão dos genes de "mielina" e alterações morfológicas nos OLs. O novo artigo "costura" perfeitamente esses três níveis — genética, cérebro in vivo e célula — em uma única linha causal.

O que isso poderia significar a seguir?

• Biomarcadores de subtipo: combinações de métricas de DTI com marcadores circulantes/celulares de vias de oligodendrócitos podem formar a base para estratificação e prognóstico de resultados cognitivos.
• Novos pontos de intervenção. A via de maturação dos OL, a regulação da sua ramificação e proliferação – candidatos à modulação farmacológica e "acompanhamento" da reabilitação cognitiva.
• Plataformas iPSC para triagem. OL personalizado de pacientes com transtornos de DTI graves - um ambiente de teste conveniente para testar compostos que afetam a mielina/ramificação/sinalização.

Restrições

Este é um estudo de associação: sugere fortemente que a genética da esquizofrenia está ligada a características funcionais dos oligodendrócitos, mas não demonstra que a correção de um gene específico "curará" o fenótipo. O subconjunto "célula" é pequeno (8 pacientes/7 controles), e a seleção por DTI, embora inteligente, torna os achados representativos de um subtipo com anormalidades significativas na substância branca. Por fim, a morfologia da ramificação não é uma medida direta da mielina; é necessária a confirmação nos níveis de condutividade elétrica e remielinização.

Resumidamente - três teses

• O risco genético para esquizofrenia é enriquecido em programas de genes de oligodendrócitos/OPC; a contribuição dessa linhagem é autônoma em relação à célula.
• Em pacientes com anormalidades na substância branca, seus iPSC-oligodendrócitos em cultura apresentam morfologia hiperramificada e vias de sinalização/proliferação interrompidas.
• A estratégia DTI → iPSC-OL fornece uma base de trabalho para testes personalizados e intervenções direcionadas à mielinização e à função cognitiva.

Fonte: Chang M.-H. et al. Modelagem de iPSC revela associações genéticas e alterações morfológicas de oligodendrócitos na esquizofrenia. Translational Psychiatry, 16 de agosto de 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x