Cientistas removem gene mutante que causa envelhecimento rápido em crianças usando tesouras de RNA

Crianças que desenvolvem rugas profundas, retardo de crescimento e envelhecimento rápido dos ossos e vasos sanguíneos já com 1 a 2 anos de idade podem estar sofrendo da síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), uma doença genética rara e incurável que afeta aproximadamente uma em cada oito milhões de pessoas. A expectativa de vida média desses pacientes é de apenas 14,5 anos, e atualmente não há tratamento que possa curar completamente a doença.

O único medicamento aprovado pela FDA para progéria, o lonafarnibe (Zokinvy), é extremamente caro: cerca de 1,4 bilhão de wons sul-coreanos (aproximadamente US$ 1 milhão) por dose, e proporciona apenas uma modesta extensão de vida de 2,5 anos. O tratamento frequentemente requer combinações com outros medicamentos e está associado a efeitos colaterais graves, destacando a necessidade urgente de terapias mais eficazes e seguras.

Uma equipe de pesquisa liderada pelo Dr. Sung-Wook Kim, do Centro de Recursos Animais de Próxima Geração do Instituto Coreano de Biociências e Biotecnologia (KRIBB), desenvolveu com sucesso a primeira terapia de precisão do mundo direcionada a RNA para progeria, baseada em tecnologia de regulação gênica de última geração. Sua abordagem inovadora pode eliminar seletivamente transcrições de RNA causadoras de doenças, preservando a função de genes normais, melhorando significativamente a segurança e abrindo novas opções de tratamento. Os resultados foram publicados na revista Molecular Therapy.

O que causa a progéria?

A HGPS é causada por uma única mutação no gene LMNA que resulta na produção de progerina, uma proteína tóxica anormal. A progerina rompe a estrutura da membrana nuclear das células, acelerando o envelhecimento celular e causando sintomas semelhantes ao envelhecimento precoce: ossos quebradiços, endurecimento dos vasos sanguíneos e eventual falência de órgãos vitais.

Nova abordagem: 'tesouras moleculares' contra a progerina

Para neutralizar isso, a equipe do Dr. Kim desenvolveu uma “tesoura molecular” guiada por RNA baseada em RfxCas13d, combinada com um RNA guia personalizado (gRNA) que reconhece a progerina.

Essa tecnologia precisa distingue entre RNAs mutantes e normais, permitindo a destruição seletiva da progerina sem danificar a proteína lamina A saudável.

Ao contrário das técnicas tradicionais de edição de genoma, como CRISPR-Cas9, que alteram permanentemente o DNA e correm o risco de introduzir erros fora da região alvo, o método de direcionamento de RNA funciona temporariamente, não afeta o DNA e é potencialmente reversível caso ocorram efeitos indesejados.

Resultados no modelo de camundongo

Quando esse método foi aplicado a camundongos com a mutação progeria, foi alcançada uma reversibilidade significativa dos sintomas da doença, incluindo:

• Perda de cabelo
• Atrofia da pele
• Curvatura da coluna vertebral
• Distúrbios de mobilidade

Os animais também se recuperaram:

• Peso corporal
• Função dos órgãos reprodutivos
• Condição do coração e dos músculos

Em aparência e biomarcadores, os camundongos tratados eram semelhantes aos animais de controle saudáveis.

Potencial além da progeria

Além disso, o estudo descobriu que os níveis de progerina são naturalmente elevados nas células da pele humana envelhecidas, e o uso da nova tecnologia direcionada ao RNA ajudou a retardar alguns sinais de envelhecimento nessas células.

Uma plataforma universal para a medicina do futuro

O Dr. Sung-Wook Kim, principal autor do estudo, disse:

Esta tecnologia não é aplicável apenas à síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, mas também tem potencial terapêutico para mais de 15% das doenças genéticas causadas por erros de edição de RNA. Esperamos que ela se torne uma plataforma universal aplicável a doenças relacionadas à idade, câncer e distúrbios neurodegenerativos.