Cientistas criam composto ‘camaleão’ para tratar câncer cerebral resistente a medicamentos

Um novo estudo liderado por pesquisadores da Universidade de Yale descreve como um novo composto químico ataca tumores cerebrais resistentes a medicamentos sem danificar o tecido saudável circundante.

Esta pesquisa, publicada no Journal of the American Chemical Society, é um passo importante no desenvolvimento dos chamados "compostos camaleônicos" que poderiam ser usados para combater vários tipos perigosos de câncer.

Os gliomas se desenvolvem em aproximadamente 6,6 por 100.000 pessoas a cada ano e em 2,94 por 100.000 pessoas com menos de 14 anos. Com exceção das metástases de outros tipos de câncer que atingem o sistema nervoso central, os gliomas representam 26% dos todos os tumores cerebrais (tumores cerebrais primários) e 81% de todos os tumores cerebrais malignos.

Durante décadas, pacientes com glioblastoma foram tratados com um medicamento chamado temozolomida. No entanto, a maioria dos pacientes desenvolve resistência à temozolomida dentro de um ano. A taxa de sobrevida em cinco anos para pacientes com glioblastoma é inferior a 5%. 

Em 2022, o químico Seth Herzon da Universidade de Yale e o oncologista de radiação Dr. Ranjit Bindra desenvolveram uma nova estratégia para tratar glioblastomas de forma mais eficaz. Eles criaram uma classe de moléculas anticâncer chamadas compostos camaleônicos que exploram um defeito em uma proteína de reparo de DNA conhecida como O6-metilguanina DNA metiltransferase (MGMT).

Muitas células cancerígenas, incluindo glioblastomas, não possuem a proteína MGMT. Novos compostos camaleônicos são projetados para danificar o DNA em células tumorais sem MGMT.

Compostos camaleônicos iniciam danos ao DNA depositando lesões primárias no DNA, que com o tempo se desenvolvem em lesões secundárias altamente tóxicas conhecidas como ligações cruzadas entre cadeias. MGMT protege o DNA de tecidos saudáveis, reparando o dano primário antes que ele possa evoluir para ligações cruzadas entre cadeias mortais.

Em seu novo estudo, os coautores Herzon e Bindra se concentraram em seu principal camaleão, o KL-50.

“Usamos uma combinação de estudos de química sintética e biologia molecular para elucidar a base molecular de nossas observações anteriores, bem como a cinética química que fornece a seletividade única desses compostos”, disse Herzon, professor de química de Milton Harris. Na Universidade de Yale. "Mostramos que o KL-50 é o único que forma ligações cruzadas entre cadeias de DNA apenas em tumores com defeito de reparo do DNA. Ele poupa tecidos saudáveis."

Fonte: Journal of the American Chemical Society (2024). DOI: 10.1021/jacs.3c06483

Esta é uma diferença significativa, enfatizaram os pesquisadores. Vários outros compostos anticâncer foram desenvolvidos para desencadear ligações cruzadas entre cadeias, mas não são seletivos para células tumorais, limitando sua utilidade.

O segredo do sucesso do KL-50 reside na duração da sua acção, observaram os investigadores. KL-50 forma reticulações entre cadeias mais lentamente do que outros reticuladores. Esse atraso dá às células saudáveis tempo suficiente para usar o MGMT e evitar a formação de ligações cruzadas.

"Este perfil único demonstra seu potencial para o tratamento de glioblastoma resistente a medicamentos, uma área de grande necessidade clínica não atendida", disse Bindra, professor de radiologia terapêutica Harvey e Kate Cushing na Escola Médica de Yale. Bindra também é diretor científico do Centro de Tumor Cerebral da Família Chenevert no Hospital Smilo.

Herzon e Bindra disseram que seu estudo destaca a importância de considerar as taxas de modificação química do DNA e de reparo bioquímico do DNA. Eles acreditam que podem usar essa estratégia para desenvolver tratamentos para outros tipos de câncer que contenham defeitos específicos de reparo de DNA associados a tumores.