Células cancerosas e lipólise: como o câncer de mama rouba energia das células de gordura

Um artigo publicado na Nature Communications mostra uma "linha de comunicação" direta entre células tumorais e células de gordura vizinhas na mama. Os pesquisadores descobriram que junções comunicantes são formadas entre células de câncer de mama e adipócitos, através das quais a molécula mensageira AMPc passa das células tumorais para a gordura. Isso ativa a lipólise no tecido adiposo próximo, liberando ácidos graxos - combustível para o tumor. O "conector" chave é a proteína conexina-31 (Cx31, gene GJB3 ): quando seu nível no câncer triplo negativo (TNBC) é aumentado, a conexão é mais forte, a lipólise é mais ativa e os tumores crescem mais agressivamente; quando Cx31 é reduzido, o crescimento é inibido. Os autores demonstram isso usando material de pacientes, modelos de xenoenxerto e cocultura e camundongos.

Contexto do estudo

O câncer de mama não se desenvolve no vácuo, mas em um "bloco" de células imunes, fibroblastos e, especialmente, tecido adiposo. Nos últimos anos, tornou-se claro que os adipócitos próximos ao tumor (adipócitos associados ao câncer) não são apenas decorativos: eles ativam a lipólise, liberam ácidos graxos livres e, assim, alimentam as células cancerígenas, aumentando sua proliferação, migração e resistência ao estresse. Esse tráfego metabólico foi demonstrado tanto em coculturas quanto in vivo, e revisões enfatizam que quanto mais gorduroso for o microambiente, maiores são as chances de o tumor se transformar em "combustível de gordura".

No câncer de mama triplo negativo (TNBC), essa dependência lipídica é especialmente pronunciada. Muitos estudos associam a agressividade do TNBC ao aumento da utilização oxidativa de ácidos graxos (FAO), e no subtipo com alto MYC, isso é quase uma "assinatura" do metabolismo: os ácidos graxos entram nas mitocôndrias, alimentam a cadeia respiratória e auxiliam os sinais oncogênicos (até a ativação de Src). Daí o interesse em medicamentos que atinjam o FAO e, em geral, que quebrem a "linha de suprimento de gordura" no microambiente tumoral.

Do outro lado do "fio" está a bioquímica da célula adiposa. O esquema clássico é o seguinte: o crescimento de AMPc no adipócito ativa a PKA, que fosforila a lipase sensível a hormônios (HSL) e proteínas associadas da gota de gordura (por exemplo, a perilipina), o que desencadeia a degradação dos triglicerídeos. Este circuito AMPc→PKA→HSL/ATGL é o interruptor central da lipólise, bem descrito na fisiologia do tecido adiposo. Se houver um "consumidor" por perto – um tumor ativo – os ácidos graxos livres são quase imediatamente direcionados às suas necessidades.

Uma peça-chave que falta no quebra-cabeça é como exatamente o tumor envia o comando "queimar gordura" para os adipócitos vizinhos. Um candidato são as junções comunicantes: canais feitos de conexinas através dos quais as células trocam diretamente pequenas moléculas, incluindo AMPc. Em oncologia, as conexinas se comportam de maneiras diferentes – desde uma função protetora até o suporte à invasão – e dependem da isoforma e do contexto tecidual (Cx43, Cx26, Cx31, etc.). Portanto, a ideia de uma conexão metabólica "conectada" entre câncer e gordura veio à tona: se um sinal puder ser transmitido através das junções comunicantes que ativa a lipólise bem ao lado do tumor, isso explicará o fluxo de combustível sustentado e abrirá novos alvos terapêuticos (modulação seletiva de conexinas, interrupção do canal "câncer↔gordura").

Como isso foi testado?

Os cientistas primeiro "olharam para a realidade": mediram a composição tecidual de 46 pacientes usando a técnica mamográfica de três componentes (3CB) e compararam a lipidez do tecido normal a diferentes distâncias do tumor ("anéis" concêntricos de 0 a 6 mm). Quanto mais próximo do tumor, menos lipídios e menores os adipócitos – sinais clássicos de lipólise inclusa. Essas observações foram reforçadas por dados proteicos e transcriptômicos: marcadores de lipólise dependente de AMPc (HSL fosforilada, etc.) estão aumentados no tecido adiposo adjacente ao tumor.

A equipe então demonstrou que os cânceres de fato se conectam aos adipócitos por meio de junções comunicantes funcionais: em um ensaio de transferência de corante entre células, o sinal passou, e o inibidor de junções comunicantes carbenoxolona reduziu acentuadamente essa transferência e causou o acúmulo de AMPc nas células tumorais, um sinal de que o AMPc normalmente "vaza" pelos canais para suas células vizinhas. Em cocultura com adipócitos primários, um análogo fluorescente do AMPc passou das células tumorais para a gordura, e esse fluxo foi atenuado quando a Cx31 foi parcialmente "desligada". Em resposta, os adipócitos ativaram genes dependentes de AMPc (como o UCP1), indicando a ativação da via que leva à lipólise.

Finalmente, em modelos murinos de TNBC, a redução parcial dos níveis de Cx31 em células tumorais implantadas atrasou o surgimento e o desfecho tumoral; os marcadores de lipólise caíram no tecido adiposo adjacente. Um controle notável: se a lipólise fosse farmacologicamente desencadeada nesses camundongos (o agonista do receptor β3-adrenérgico CL316243), o atraso no início do tumor desaparecia – como se o câncer estivesse sendo "alimentado" contornando os contatos bloqueados. Este é um forte elo causal entre junções comunicantes → AMPc na gordura → lipólise → crescimento tumoral.

O principal está em um só lugar

• Contato direto "câncer↔gordura". As células tumorais formam junções comunicantes com os adipócitos, através das quais transmitem AMPc.
• Lipólise próxima ao tumor. No tecido adiposo adjacente ao tumor, os marcadores de lipólise estão elevados em pacientes e modelos, e os adipócitos são menores e mais pobres em lipídios.
• O culpado é o Cx31 (GJB3). Níveis elevados de Cx31 estão associados à agressividade do TNBC e ao aumento da lipólise ao seu redor; a diminuição de Cx31 retarda o crescimento tumoral in vivo.
• TNBCs com alto nível de MYC são mais vulneráveis. Linhagens de TNBCs com altos níveis de MYC são mais sensíveis ao bloqueio da junção comunicante, o que destaca a dependência metabólica desses tumores.
• Verificação funcional: A ativação artificial da lipólise em camundongos compensa a perda de Cx31, ou seja, o fluxo lipídico da gordura na verdade alimenta o tumor.

Por que isso é importante?

Tumores de mama quase sempre crescem em um "mar" de gordura. Há muito se sabe que o TNBC "queima" facilmente na oxidação de ácidos graxos; a questão permanece: como o câncer se conecta sistemicamente a uma fonte de combustível? O novo trabalho acrescenta a peça que faltava: não apenas a "química de longo alcance" (citocinas/hormônios), mas também a "comunicação de curto alcance" via junções comunicantes. Isso muda a visão do microambiente tumoral e abre novas possibilidades terapêuticas – desde inibidores de Cx31/junção comunicante até a interrupção da "ponte" lipídica no lado da gordura.

Um pouco mais a fundo na mecânica

As junções comunicantes são nanocanais entre células vizinhas, formadas a partir de conexinas (neste caso, Cx31). Elas permitem a passagem de pequenas moléculas de sinalização, incluindo AMPc. Quando o câncer "lança" AMPc em um adipócito, este recebe o sinal como um comando para "queimar gordura": a lipase sensível a hormônios (HSL) e outras enzimas são ativadas, os triglicerídeos são decompostos em ácidos graxos livres, que são imediatamente absorvidos e oxidados pelo tumor. O resultado não é apenas uma vizinhança, mas uma simbiose metabólica.

O que isso pode significar para o tratamento - ideias que vêm à mente

• Bloqueie o "fio" de comunicação.
  • desenvolvimento de inibidores seletivos de Cx31 ou moduladores de junções comunicantes em tumores;
  • estratégias locais para evitar “desligar” contatos benéficos em tecidos saudáveis.
• Desligue o combustível.
  • lipólise alvo na gordura adjacente (eixo beta-adrenérgico),
  • oxidação de ácidos graxos alvo em tumores (inibidores de FAO), especialmente em TNBC com alto teor de MYC.
• Diagnóstico e estratificação.
  • avaliação da expressão de GJB3 /Cx31 no tumor;
  • visualização do gradiente lipídico ao redor do tumor (mamografia 3CB/dupla energia) como um marcador de "bombeamento" ativo de combustível.

Limitações importantes

Este é, em grande parte, um trabalho pré-clínico: ainda não há confirmação na forma de ensaios clínicos randomizados de alvos da Cx31. A carbenoxolona é um inibidor da junção pan-gap e não é adequada como ferramenta clínica precisa; a seletividade deve ser buscada. Associações (gradientes lipídicos, marcadores) foram demonstradas em tecidos de pacientes, e relações causais foram comprovadas em modelos; a tolerabilidade de intervenções em oncologia real requer uma via separada. Por fim, diversas famílias de conexinas são expressas em tumores, e a Cx31 é provavelmente uma entre várias.

O que a ciência fará a seguir?

• Mapeando conexinas no câncer: decifrando a contribuição de outras famílias GJB para o “conectoma de gordura” do tumor.
• Alvos e ferramentas: Projetar bloqueadores seletivos de Cx31 e testá-los em combinação com inibidores de FAO/quimioterapia em TNBC com alto teor de MYC.
• Clínica "ao lado". Verifique se há contatos semelhantes de "câncer↔gordura" em outros tumores que crescem perto de depósitos de gordura (ovários, estômago, omento).

Fonte da pesquisa: Williams J. et al. Junções comunicantes entre células tumorais e adipócitos ativam a lipólise e contribuem para a tumorigênese mamária. Nature Communications, 20 de agosto de 2025. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62486-3