Após a remoção da vesícula biliar: como micróbios e ácidos biliares empurram o intestino em direção ao câncer

A remoção da vesícula biliar (colecistectomia) é considerada há muito tempo uma "rotina segura". Mas um novo estudo publicado na Nature Communications revela uma via biológica que ajuda a explicar por que alguns pacientes apresentam risco aumentado de câncer colorretal (CCR) após a cirurgia. A questão principal: após a colecistectomia, a microbiota e o perfil de ácidos biliares se alteram; isso suprime a via de sinalização do FXR, "desamarra" a β-catenina e acelera a tumorigênese no cólon. Além disso, o ácido obeticólico (OCA), agonista do FXR, "quebra" essa cascata em modelos murinos.

Contexto do estudo

A colecistectomia é uma das cirurgias abdominais mais comuns no mundo e, por muito tempo, foi considerada "metabolicamente neutra": remover o "reservatório" de bile – e seguir em frente. Mas observações epidemiológicas sugeriram algo mais: em algumas pessoas, o risco de câncer colorretal (CCR) aumenta anos após a operação. O motivo disso ainda não está claro. Candidatos biologicamente plausíveis para o papel de "mediador" pareciam ser os ácidos biliares e a microbiota intestinal: a remoção da vesícula biliar altera o ritmo e a composição da bile que entra no intestino e, portanto, a ecologia da comunidade microbiana, da qual dependem a inflamação, a barreira e as vias de sinalização locais no epitélio.

Os ácidos biliares não são apenas "emulsificantes" de gorduras, mas moléculas semelhantes a hormônios que interagem com o receptor nuclear FXR e, por meio dele, regulam a proliferação, a resposta imune e as proteínas de barreira. Alterações em seu pool após a colecistectomia podem, teoricamente, "silenciar" o FXR e, assim, abrir caminho para cascatas proliferativas – principalmente a transcrição dependente de β-catenina. Paralelamente, a alteração na bile seleciona espécies resistentes aos sais biliares (por exemplo, Ruminococcus gnavus ) e suprime comensais mais "sensíveis" (como Bifidobacterium breve ), o que direciona ainda mais o perfil metabólico para ácidos biliares conjugados (GUDCA/TUDCA) com diferentes efeitos de sinalização.

Até este artigo, o quebra-cabeça não se encaixava: havia associações e peças mecanicistas díspares, mas faltava uma "ponte" direta entre a cirurgia — via microbiota e ácidos biliares — e a carcinogênese acelerada do cólon. Os autores da Nature Communications conectam os pontos: mostram que a colecistectomia aumenta a tumorigênese em camundongos, que a microbiota e o pool alterado de ácidos biliares em pacientes após a cirurgia reproduzem esse efeito quando transferidos para um modelo e que o elo principal é a supressão do sinal do FXR com a quebra de seu complexo com a β-catenina. Além disso, a ativação farmacológica do FXR com o agonista ácido obeticólico interrompe a cascata e atenua o crescimento tumoral no modelo.

O contexto prático permanece indefinido: a coorte humana é pequena e os modelos murinos não mimetizam completamente o CCR humano. Mas a via colecistectomia → disbiose/ácidos biliares → ↓FXR → ↑β-catenina fornece uma explicação para sinais epidemiológicos de longa data e delineia alvos testáveis, desde triagem e intervenções no microbioma até quimioprevenção direcionada ao FXR em ensaios clínicos.

O mais importante em resumo

• Em dois oncomodelos murinos (AOM/DSS e APC^min/+), a colecistectomia aumentou a tumorigênese: mais focos, maior proporção de displasia de alto grau e adenocarcinoma. A função de barreira foi prejudicada (↓ZO-1, Occludina), e a inflamação aumentou (↑IL-1β, TNF-α).
• Em humanos após cirurgia (n=52) e em modelos paralelos de camundongos, Bifidobacterium breve diminuiu e Ruminococcus gnavus aumentou - duas cepas com efeitos opostos na tumorigênese.
• O conjunto de ácidos biliares mudou: em pacientes ↑formas conjugadas; GUDCA (em humanos) e TUDCA (em camundongos) foram especialmente proeminentes.
• O transplante de fezes de pacientes colecistectomizados em camundongos aumentou o número e a "malignidade" dos tumores; a coabitação e a colonização solitária confirmaram o papel da microbiota.
• Mecanismo: Acúmulo de GUDCA/TUDCA → Inibição de FXR → Quebra do complexo FXR/β-catenina → Aumento da expressão de β-catenina/TCF4 → MYC → Aceleração de CRC. O agonista de FXR (OCA) "remove" o efeito.

Após a remoção da vesícula biliar, a bile entra no intestino de forma diferente – fracionada e com maior frequência. Isso alimenta micróbios resistentes à bile (como R. gnavus ) e suprime os "sensíveis" (como B. breve ). Algumas bactérias usam 7β-HSDH para produzir TUDCA/GUDCA, enquanto outras, como B. breve, desconjugam os ácidos biliares através do BSH. O resultado é que o "coquetel" de ácidos biliares deslocado suprime o FXR (o receptor nuclear para ácidos biliares no intestino/fígado), e a via da β-catenina ganha vantagem.

Como foi testado (passo a passo)

• AOM/DSS e APC^min/+: mais tumores/lesões graves após a cirurgia; confirmado por colonoscopia, histologia, Ki-67, proteínas de barreira e marcadores CEA/CA19-9.
• Antibióticos → FMT: Após a "zeragem" da flora, o transplante fecal de pacientes com colecistectomia causou carcinogênese mais grave do que de doadores saudáveis.
• Colonização única: B. breve reduziu e R. gnavus aumentou a tumorigênese; a resistência de R. gnavus aos sais biliares foi confirmada in vitro.
• Metagenômica e metabolômica: em humanos, ↓diversidade α; espécies sinalizadoras - B. breve (embaixo) e R. gnavus (em cima). Em fezes/soro - mudança para GUDCA/TUDCA e ↑proporção de ácidos conjugados.
• Bioquímica enzimática: a atividade de BSH ( B. breve ) e 7β-HSDH ( R. gnavus ) está associada aos níveis de GUDCA/TUDCA; inibidores farmacológicos e a adição dos próprios ácidos alteraram a gravidade do modelo.
• Molecular: RNA-seq e co-IP mostraram que GUDCA/TUDCA interrompem o complexo FXR/β-catenina, aumentando a transcrição de alvos de β-catenina; OCA neutraliza isso.

A nota clínica é cautelosa. Em uma pequena coorte humana (52 pós-cirurgia vs. 45 controles), houve 2 casos de CCR durante o acompanhamento aos 4 e 6 anos após a colecistectomia – a diferença não foi estatisticamente significativa, mas o "mapa" mecanicista de micróbios e ácidos biliares explica por que o risco de CCR após a cirurgia pareceu maior em metanálises maiores.

O que isso pode significar para a prática (sem “automedicação” por enquanto):

• Para pacientes após colecistectomia, siga as diretrizes padrão de triagem de câncer colorretal (colonoscopia apropriada para idade/risco) e discuta os fatores individuais com seu médico.
• Pesquisadores e clínicos devem considerar o eixo microbiota-ácidos biliares-FXR como um alvo para prevenção/terapia; agonistas de FXR (por exemplo, OCA) mostraram efeitos protetores em camundongos, mas ECRs são necessários em humanos.
• Abordagens dietéticas/microbiomas (probióticos específicos para cada cepa, como B. breve ) parecem lógicas, mas ainda não há evidências que as recomendem.

Limitações sobre as quais os autores falam honestamente

• A parte humana é pequena; as diferenças na RRC não atingiram significância.
• Modelos de camundongos (AOM/DSS, APC^min/+) não replicam completamente o CRC humano.
• As diferenças entre espécies nos ácidos biliares (em humanos, as formas de glicina são mais comuns, em camundongos, as formas de taurina) complicam a transferência de conclusões.
• Pontos de intervenção (probióticos, inibidores de enzimas, agonistas de FXR) exigem ensaios clínicos para segurança e eficácia.

Resumo

O trabalho monta o quebra-cabeça com perfeição: após a remoção da vesícula biliar, disbiose + desvio do ácido biliar → supressão do FXR → crescimento acelerado de tumores intestinais. Isso não é motivo para pânico, mas sim para triagem adequada e novos estudos clínicos sobre a modulação do eixo "microbiota-ácidos biliares-FXR".

Fonte: Tang B. et al. Disbiose da microbiota intestinal relacionada à colecistectomia exacerba a tumorigênese colorretal. Nature Communications (publicado em 16 de agosto de 2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-62956-8