"Antibióticos ocultos": uma nova classe de substâncias antifúngicas encontrada em um fungo comum

Cientistas demonstraram que, se extratos "brutos" de microrganismos não forem testados como um todo, mas sim separados em frações e rapidamente filtrados para moléculas conhecidas usando espectros de massa, substâncias ativas ocultas começam a emergir nas mesmas amostras. Foi assim que eles descobriram as coniotinas — lipopeptídeos lineares raros do fungo Coniochaeta hoffmannii. A coniotina A mostrou-se ativa contra os "quatro problemas" da lista da OMS: Candida auris, Candida albicans, Cryptococcus neoformans e Aspergillus fumigatus; além disso, ela atinge o β-glucano da parede celular, o que faz com que a célula "reconstrua" a parede e se torne mais vulnerável à caspofungina. O trabalho foi publicado na Nature Communications.

Fundo

• Por que todos precisam tanto de novos antifúngicos? Na prática clínica, existem várias classes principais de agentes sistêmicos (azóis, polienos, equinocandinas; recentemente adicionados ibrexafungerp, rezafungina, etc.), e a resistência está crescendo mais rápido do que a "química" com novos alvos aparece. As análises do pipeline enfatizam: há progresso, mas a janela de oportunidade ainda é estreita.
• Por que Candida auris? É uma levedura nosocomial com frequente resistência a múltiplos medicamentos, surtos hospitalares e desfechos graves; a OMS a classificou como prioridade crítica, juntamente com C. albicans, A. fumigatus e C. neoformans. As diretrizes do CDC enfatizam especificamente os testes de suscetibilidade e o monitoramento da resistência.
• O problema das equinocandinas (caspofungina, etc.). Elas são o "pilar" da terapia invasiva contra candidíase: bloqueiam a síntese de β-1,3-D-glucano na parede celular. Mas mutações no gene FKS1, que reduzem a sensibilidade às equinocandinas, são cada vez mais encontradas em C. auris – daí o interesse em moléculas que "engatam" a ação da caspofungina ou contornam seus pontos fracos.
• De onde novos esqueletos moleculares podem vir? Historicamente, produtos naturais de fungos e bactérias são a principal fonte de quimiotipos anti-infecciosos. Mas extratos "brutos" são frequentemente repletos de compostos conhecidos dominantes. Portanto, as triagens modernas dependem de fracionamento preliminar e desreplicação, utilizando LC-MS/MS e redes moleculares (GNPS, SNAP-MS), para filtrar rapidamente os metabólitos "muito familiares" e capturar metabólitos raros.
• O que são os peptaibióticos? São peptídeos lineares não ribossômicos ricos no aminoácido incomum Aib, mais frequentemente encontrados em fungos do gênero Trichoderma; a classe é conhecida por sua atividade de membrana e resistência à proteólise. Os lipopeptaibióticos são sua variedade de "cauda gorda". Nesse contexto, a descoberta de coniotinas em Coniochaeta expande a geografia da classe e fornece um novo "esqueleto" químico.
• O que o artigo atual acrescenta. Os autores demonstraram que uma biblioteca de extratos microbianos pré-fracionados + desreplicação rápida por MS aumentou drasticamente o rendimento de candidatos "realmente novos" e, nessa plataforma, isolaram as coniotinas A–D — lipopeptibióticos ativos contra C. auris e outros fungos clinicamente importantes. O alvo é o β-glucano da parede celular; o efeito leva à sinergia com a caspofungina. Este é um novo mecanismo (a atividade de membrana foi descrita com mais frequência para peptibióticos) e uma ideia prática para combinações em que as equinocandinas "cedem".
• Por que tudo isso na prática? C. auris com mutações FKS e biofilmes já limita a escolha da terapia; novas moléculas que interferem na arquitetura da parede e aumentam as equinocandinas são uma maneira promissora de reduzir o risco de falha do tratamento e contornar a resistência.

Como o "novato" foi encontrado

Os pesquisadores montaram uma biblioteca de extratos pré-fracionados de bactérias e fungos e os executaram contra duas espécies de Candida, C. auris e C. albicans. Essa abordagem aumentou drasticamente o número de acertos em comparação aos extratos brutos e permitiu a rápida desreplicação de classes conhecidas (enniatinas, surfactinas, tunicamicinas) de impressões digitais MS/MS, com foco no pico de atividade desconhecido de Coniochaeta. Guiados pela atividade das frações, a equipe isolou quatro moléculas relacionadas, coniotinas A–D. Sua ancestralidade foi confirmada por um cluster híbrido PKS–NRPS (~182 kb; 21 módulos NRPS — exatamente 21 resíduos de aminoácidos do peptídeo). O cluster contém muitos aminoácidos incomuns (por exemplo, ácido α-aminobutírico, Aib), que é típico de peptibióticos e está associado à sua resistência à proteólise.

Quanto o fungo "leva" (CIM da tabela)

Nos testes de sensibilidade (diluição em microcaldo), a coniotina A apresentou:

• C. auris (isolados clínicos resistentes): CIM 8 μg/mL em três cepas; 4 μg/mL em uma. Para comparação, caspofungina nessas cepas: CIM 64 μg/mL e fluconazol - >64 μg/mL.
• A. fumigatus (incluindo FluR): CIM 4 μg/mL; o fluconazol é ineficaz (>64 μg/mL) e a caspofungina é fraca (64 μg/mL).
• C. neoformans H99: CIM 4 μg/ml.

Uma vantagem separada é a seletividade: em eritrócitos humanos, a hemólise começou apenas em >256 μg/ml, o que é significativamente “mais avançado” do que os níveis terapêuticos para anfotericina B (8 μg/ml no mesmo teste).

Como funciona

A coniotina A não se acumula dentro da célula e atinge a superfície:

• Liga-se ao β-glucano da parede celular (espectrometria de massa pull-down),
• Impede que a β-1,3-glucanase quebre a laminarina e inibe a ativação do fator G (reagente Glucatell®),
• Induz uma resposta de remodelação da parede (crescimento de quitina, espessamento dos septos) e perturbações morfológicas visíveis em imagens confocais e de TEM.
  Como resultado, C. auris torna-se mais sensível à caspofungina: em um tabuleiro de xadrez, a combinação reduz drasticamente a CIM da caspofungina para o limite clínico do CLSI de 2 μg/mL para isolados "graves".

Há algum modelo vivo?

Sim, mas ainda não em mamíferos: em um modelo de C. elegans, a coniotina A (8 μg/ml) reduziu a colonização por C. albicans e prolongou a vida útil de vermes infectados comC. auris multirresistente em comparação com a anfotericina B e o controle. Esta é uma rápida "demonstração tecnológica" do potencial; os mamíferos são o próximo passo.

Por que isso é importante?

• Novas classes são urgentemente necessárias. A clínica possui apenas três grupos principais de antifúngicos sistêmicos em seu arsenal; a resistência está crescendo e a Candida auris é uma prioridade crítica na lista da OMS. Portanto, qualquer "novo esqueleto" de uma molécula com um mecanismo diferente vale seu peso em ouro.
• A plataforma também é uma dádiva. A abordagem em si — fracionamento barato + triagem rápida de MS e desreplicação — ajuda a capturar metabólitos raros e "abafados" que se perdem em meio aos compostos dominantes no extrato bruto. Isso é escalável para laboratórios acadêmicos, não apenas para grandes triagens farmacêuticas.
• Combinações com equinocandinas: Um golpe preciso na superfície do β-glucano ancora a caspofungina ao seu alvo — uma estratégia lógica para superar a resistência do C. auris.

Uma mosca na sopa e planos

Ainda não há dados em mamíferos: precisamos verificar a farmacocinética, a toxicologia, a janela terapêutica e escolher uma forma (provavelmente parenteral ou tópica, dada a físico-química da molécula). A estrutura e o contato com o β-glucano precisam ser esclarecidos em nível de RMN/cristalografia, e o "risco de resistência" sob pressão prolongada precisa ser verificado. Mas as coniotinas já parecem candidatas reais para uso pré-clínico, e a própria plataforma é uma rota para outros antifúngicos naturais "ocultos".

Fonte: Chen X. et al. Coniontinas, lipopetaibióticos ativos contra Candida auris, identificados a partir de uma biblioteca de fracionamento de produtos naturais microbianos. Nature Communications 16, 7337 (2025), publicado em 8 de agosto de 2025. Tabela de CIM e principais experimentos de mecanismo no artigo principal.