Acupressão para osteoartrite: como bloquear a dor e a inflamação por meio de canais iônicos

A osteoartrite (OA) afeta centenas de milhões de pessoas, causando destruição da cartilagem articular, inflamação e dor crônica. Até o momento, todos os medicamentos disponíveis apenas aliviam os sintomas, sem interromper a patogênese. Uma nova revisão na revista Trends in Pharmacological Sciences resume as crescentes evidências de que os canais iônicos de membrana estão no "epicentro" dos processos que regem a vida dos condrócitos e a percepção da dor e, portanto, representam alvos terapêuticos essenciais.

Os principais “jogadores” e seus papéis

1. Nav1.7 (canal de sódio)

   • Expresso em nociceptores na membrana sinovial e ao redor da cartilagem.

   • Melhora a transmissão de sinais de dor da articulação para a medula espinhal.

   • Os bloqueadores Precision Nav1.7 já demonstram analgesia potente sem anestesia geral em estágios pré-clínicos.

2. Canais TRP (TRPV1, TRPA1, etc.)

   • Eles detectam irritantes físicos e químicos (temperatura, mediadores de óxido).

   • Sua reconfiguração na OA leva à hipersensibilidade dos receptores de dor.

   • Antagonistas do TRPV1 reduzem a dor sinovial e o inchaço em um modelo de osteoartrite.

3. Piezo1/2 (canais mecanossensoriais)

   • Crítico para a mecanotransdução em condrócitos: responde à compressão e ao alongamento da cartilagem, regula a entrada de Ca²⁺.

   • Com a sobrecarga crônica do líquido sinovial, sua superativação desencadeia uma cascata de estresse de cálcio, levando à apoptose dos condrócitos.

   • Inibidores piezoelétricos protegem a cartilagem e melhoram a mobilidade em estudos pré-clínicos.

4. Receptores P2X (P2X3, P2X7)

   • Canais iônicos dependentes de ligantes ativados por ATP extra e intracelular.

   • A agregação de ATP na articulação inflamada provoca nocicepção prolongada e liberação de citocinas pró-inflamatórias via P2X7.

   • Anticorpos monoclonais contra P2X7 reduzem o inchaço e os marcadores inflamatórios na cartilagem.

5. ASIC (canais iônicos sensíveis ao ácido) e canais de cloreto

   • Uma diminuição local do pH é registrada nas articulações inflamadas, o que aumenta a dor.

   • A modulação de sua atividade normaliza o pH intracelular e previne a degradação da matriz.

Estratégias terapêuticas

• Bloqueadores de moléculas pequenas: muitos deles já entraram na fase pré-clínica, mostrando redução da dor, perda de cartilagem e inflamação em modelos de ratos e coelhos.
• Agentes biológicos: anticorpos e fragmentos biológicos "disruptores" têm como alvo locais alostéricos exclusivos nos canais, ao mesmo tempo em que mantêm a fisiologia normal em outros tecidos.
• Terapia genética: uso de vetores AAV ou nanopartículas lipídicas para administrar construções de siRNA ou CRISPR/Cas9 com o objetivo de reduzir a expressão de canais iônicos nocivos diretamente nos condrócitos.
• Reposicionamento: Medicamentos já licenciados para doenças pulmonares ou neurológicas que têm como alvo canais idênticos são testados em pacientes com OA, acelerando os ensaios clínicos.

Problemas e soluções

1. Seletividade

• Muitos canais também estão presentes em outros tecidos (nervos, cardiomiócitos).
• Solução: administração local (géis, implantes) e liberação controlada por meio de transportadores sensíveis ao pH e às enzimas, de modo que o fármaco atue apenas na cavidade articular.

2. Terapia centrada no paciente

• A OA é uma doença heterogênea: em diferentes pacientes, predominam a mecanotransdução, a inflamação ou a nocicepção.
• Solução: Triagem de biomarcadores (detecção de aumento da expressão de um canal específico na sinóvia) para estratificar os pacientes e prescrever o bloqueador mais apropriado.

Os autores destacam quatro pontos principais:

1. O papel central dos canais iônicos na patogênese da OA
   “Mostramos que não apenas a inflamação e a abrasão mecânica, mas também a distorção dos canais Nav1.7, TRP e Piezo afetam diretamente a sobrevivência dos condrócitos e a percepção da dor”, observa o principal autor da revisão.

2. Potencial para modulação seletiva
   “Pequenas moléculas e anticorpos alostéricos direcionados a variantes específicas de subtipos de canais já demonstraram inibição da degradação da cartilagem sem efeitos colaterais sistêmicos em modelos pré-clínicos”, enfatiza o coautor Dr. I. Kim.

3. Reposicionamento de medicamentos existentes
   “Medicamentos desenvolvidos para neurologia (bloqueadores Nav1.7) ou hipertensão pulmonar (moduladores do canal TRP) podem ser rapidamente traduzidos para a clínica da OA, o que acelerará significativamente o surgimento de novas terapias”, acrescenta o Dr. A. Patel.

4. A necessidade de estratificar os pacientes
   “A OA pode ser 'mecanotransdutora', 'inflamatória' ou 'nociceptiva' – é importante identificar quais canais predominam em um paciente específico para prescrever inibidores direcionados e atingir a eficácia máxima”, resume o Dr. S. Lee.

Perspectivas

Segundo os autores da revisão, uma abordagem combinada — direcionamento simultâneo de vários canais-chave — pode proporcionar alívio mais completo dos sintomas e retardar a progressão da osteoartrite. Além disso, o desenvolvimento da medicina de precisão para osteoartrite com base em canais iônicos promete medicamentos "inteligentes" personalizados que podem não apenas "desligar" a dor, mas também manter a viabilidade das células da cartilagem com efeitos sistêmicos mínimos.