Síndrome antifosfolípide e aborto espontâneo

A síndrome antifosfolipídica é a causa mais comum de complicações trombofílicas e perda de gravidez habitual associada. Existem síndroma primário antifosfolipídico e secundário - se houver também uma doença auto-imune (na maioria das vezes, é lúpus eritematoso sistêmico). Não há grande diferença em todos os parâmetros entre a síndrome antifosfolípide primária e a secundária, apenas os sintomas de uma doença auto-imune são adicionados ao secundário. Existe também uma "síndrome de antifosfolipídios catastrófica".

A causa da síndrome antifosfolipídica ainda não é clara, acredita-se que o papel das infecções virais. A patogênese da síndrome antifosfolipídica deve-se ao fato de que os autoanticorpos com especificidade heterogênea são direcionados contra fosfolípidos carregados negativamente ou proteínas de ligação a fosfolípidos.

Com base em numerosos estudos realizados por um grupo de especialistas em destaque, os seguintes critérios para a síndrome antifosfolipídica foram adotados no último simpósio em setembro de 2000 na França, para comparar estudos realizados em diferentes países.

Critérios para a classificação e definição de APS

Critérios clínicos

Tromboses vasculares - um ou mais episódios clínicos de arterial, venosa em qualquer tecido ou órgão. A trombose deve ser confirmada por exame dopplerometric ou histológico, com exceção da trombose de veias pequenas superficiais. Para confirmação histológica, as tromboses não devem ser acompanhadas de processos inflamatórios na parede vascular.

Na gravidez:

• Uma ou mais mortes pouco claras de um feto morfologicamente normal são mais velhas que 10 semanas de gestação, com uma morfologia normal dada por uma ultra-sonografia ou exame direto do feto.
• Um ou mais partos prematuros por recém-nascidos morfologicamente normais até 34 semanas de gestação devido a pré-eclâmpsia ou eclampsia, ou insuficiência placentária grave.
• Três ou mais causas pouco claras de abortos espontâneos antes de 10 semanas de gravidez na mãe, depois de excluir as causas anatômicas, hormonais e genéticas da interrupção.

Critérios de laboratório:

• Os anticorpos anticardiolipina IgG e / ou IgM isotipo no sangue, médio ou alto título de 2 ou mais vezes consecutivas no estudo com um intervalo de 6 semanas, examinado por anticorpos de ELISA padrão beta2-glicoproteína-1-dependentes anticardiolipina.
• Lupus anticoagulante presente no plasma 2 ou mais vezes seguidas, quando testado em intervalos de 6 semanas, examinado de acordo com a orientação da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia pela seguinte via:
  • Elongação da coagulação dependente de fosfolípidos em testes de coagulação: tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT); tempo de coagulação com cabra; pesquisa com veneno de cobra; alongamento do tempo de protrombina, tempo de texturização.
  • A incapacidade de corrigir o tempo de coagulação em um teste de triagem em uma mistura com plasma normal deficiente de plaquetas.
  • Encurtar ou corrigir o tempo de coagulação alongado adicionando excesso de fosfolípidos ao teste de triagem.
  • Exclusão de outras coagulopatias, i.e. Um inibidor do fator VIII, heparina e outros.

A partir de critérios de testes de laboratório, tais como excluídos níveis baixos de anticorpos anticardiolipina, IgA anticorpos anticardiolipina, anti-beta2-glicoproteína-1, os anticorpos para a protrombina ou anexina fosfolípidos neutros, reacção Wassermann falso-positivo.

O grupo de trabalho acredita que esses métodos requerem mais estudos. Quanto à anti-beta2-glicoproteína-1, que, de acordo com a maioria dos pesquisadores, desempenha um papel fundamental no desenvolvimento da trombofilia, este teste requer padronização em laboratório e melhorias técnicas. Talvez no futuro este teste seja o principal critério no diagnóstico da síndrome antifosfolipídica.

Atualmente, estudos sobre o papel da anti-beta2-glicoproteína-1 IgA e IgG no desenvolvimento da síndrome antifosfolipídica. Em grupos de mulheres com quadro clínico da síndrome antifosfolipídica na ausência de anticorpos de cardiolipina e BA, detectou-se um alto nível desses anticorpos.

De acordo com os dados publicados, a incidência de síndrome antifosfolipídica em pacientes com perda habitual de gravidez é de 27-42%.

A frequência populacional desta condição não foi estudada em nosso país, e nos Estados Unidos é de 5%.

Existem duas classes de anticorpos antifosfolipídicos formados sob a influência de estímulos endógenos:

1. anticorpos antifosfolidos in vitro fosfolipidzavisimye prolongando reacção de coagulação por acção no Ca ²⁺ - ligação dependente de protrombina e o factor Xa, Va, durante a montagem do complexo de protrombina do activador (protrombinase) - lúpus anticoagulante (LA);
2. Anticorpos antifosfolipídicos, que são determinados por testes imunológicos com base em anticorpos de cardiolipina - anticardiolipina (AKA).

Auto-anticorpos contra fosfolípidos podem ocorrer sob a influência de estímulos exógenos e endógenos. Os estímulos exógenos são associados principalmente a antígenos infecciosos, levando à formação de anticorpos transitórios que não causam distúrbios tromboembólicos. Um exemplo de anticorpos antifosfolipídicos exógenos são os anticorpos detectados pela reação de Wasserman.

Os anticorpos produzidos por estímulos endógenos estão associados a comprometimento da hemostasia endotelial. Estes anticorpos antifosfolípides causar distúrbios tromboembólicos são frequentemente associados com acidentes vasculares cerebrais, ataques cardíacos em pessoas jovens, com outra trombose e tromboembolismo, síndrome Snedona desenvolvimento. A explicação para este fenómeno tem sido obtido nos últimos anos, quando determinado que a ligação dos anticorpos presentes no soro de doentes auto-imunes, mas doenças não infecciosas, cardiolipina, requer um componente de plasma (cofactor), o qual foi identificado como beta1- glicoproteína beta-1- GP-1). Num estudo mais pormenorizado deste fenómeno, os cientistas demonstraram que os anticorpos para cardiolipina isolado a partir de soros de pacientes com doenças auto-imunes, reagir com cardiolipina apenas na presença de UGP-1, ao passo que a ligao de anticorpos a cardiolipina (AKA) sintetizado em pacientes com várias doenças infecciosas ( malária, mononucleose infecciosa, tuberculose, sífilis e hepatite a), não requerem um cofactor no sistema. Além disso, a adição de beta2-GP-1 em alguns casos inibiu a interação dos soros de pacientes com doenças infecciosas com cardiolipina. Na análise clínica dos resultados demonstrou que o desenvolvimento de complicações trombóticas associadas com a síntese dos anticorpos dependente de cofactor para cardiolipina. No entanto, outros dados, mesmo em doentes com síndrome antifosfolido, apesar da presença de beta2-GP-1, a capacidade dos anticorpos para fosfolipidos (AFA) é levado a interagir com cardiolipina e outros factores. Assim, a ligação de anticorpos com baixa avidez cardiolipina antifosfolido é em grande parte dependente da presença de sistema de co-factor do que é necessário no caso da presença no soro de pacientes com anticorpos de elevada avidez. Pelo contrário, A.E. Gharavi (1992) enfatiza que a dependência do cofator é característica de altamente anticorpos. Anteriormente, nos soros estudo de pacientes com síndrome antifosfolido Demonstrou-se que eles têm no soro, para além de anticorpos antifosfolidos conter uma grande variedade de proteínas de ligação de fosfolipidos reactivos com fosfolipios aniicos (apolipoproteínas, lipocortina, proteína anticoagulante placental, inibidores da coagulação, c-reactiva proteína, etc.).

Os dados apresentados acima sugerem a presença de pelo menos duas populações de anticorpos de ligação à cardiolipina. Alguns deles (anticorpos "infecciosos") tem a capacidade de reconhecer epitopos directamente fosfolípidos carregados negativamente, enquanto que os outros ( "auto-imunes" anticorpos) são feitos reagir com um epitopo complexo consistindo izfosfolipida e beta2-GP-1, e possivelmente outras proteínas fosfolipidsvyazyvayuschih.

O desenvolvimento de complicações trombóticas está associado à síntese de anticorpos auto-imunes (dependentes do cofator).

Na prática obstétrica, grande importância é o anticoagulante lúpico. Acredita-se que a identificação de lúpus anticoagulante no sangue é uma expressão qualitativa de acção de certos níveis de auto-anticorpos de fosfolípido (cardiolipina, fosfatidiletanol, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidilinazitol, ácido fosfotidilovaya) para a hemostase.

Uma abordagem extremamente interessante na interpretação dos aspectos imunológicos do aborto espontâneo é apresentada nas obras de A. Beer e J. Kwak (1999, 2000). Os autores distinguem 5 categorias de distúrbios imunológicos que são a causa do aborto habitual, falhas de IVF e algumas formas de infertilidade.

1. Categoria I - compatibilidade dos cônjuges no sistema HLA e conexão dos antígenos agora conhecidos do sistema HLA com danos reprodutivos. A compatibilidade de HLA, de acordo com os autores, leva à "camuflagem" ineficaz da placenta e torna acessível o ataque imune da mãe.
2. Categoria II - síndrome antifosfolipídica, associada à circulação de anticorpos antifosfolipídicos. A incidência de síndrome antifosfolípide em pacientes com aborto habitual é de 27-42%. A base patogenética da conclusão infrutífera da gravidez com APS são as complicações trombóticas decorrentes do nível da bacia utero-placentária. Além disso, a fosfotidilserina e a fosfotiletanolamina desempenham um papel importante no processo de implantação, como "adesivo molecular". Na presença de anticorpos contra estes fosfolípidos, a diferenciação do citotrofoblasto em sinciciotrofoblasto pode ser prejudicada, o que leva à morte da gravidez nos estágios iniciais.
3. A categoria III de distúrbios imunológicos inclui anticorpos antinucleares e anti-históneos que representam 22% dos abortos espontâneos da gênese imune. Se estes anticorpos estão presentes, pode não haver manifestações de doenças auto-imunes, mas alterações inflamatórias são encontradas na placenta.
4. Categoria IV - a presença de anticorpos antisperma. Esta categoria de distúrbios imunológicos ocorre em 10% dos pacientes com aborto habitual e infertilidade. Os anticorpos antisperma são detectados quando as mulheres têm anticorpos antifosfolípidos para serina ou etanolamina.
5. Categoria V - a mais severa, para transportar 45% das mulheres com falha de FIV com violação da implantação. Nesta categoria, várias seções são distinguidas.

A seção 1 está relacionada ao aumento do conteúdo do CD 57 assassino natural no sangue acima de 12%. Segundo os autores, com um aumento de CD 56+ acima de 18% - sempre a morte do embrião. Este tipo de células é determinado tanto no sangue quanto no endométrio. Além da função citotóxica, eles sintetizam citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNFa. Como resultado do excesso de citocinas pró-inflamatórias, os processos de implantação são interrompidos, as células do trofoblastos são danificadas, seguidas pelo desenvolvimento de insuficiência de trofoblasto, placenta e morte embrionária / fetal (achados semelhantes foram obtidos por outros autores).

A segunda seção da categoria V está associada à ativação de células CD19 + 5 +. O nível acima de 10% é considerado patológico. A principal importância dessas células está associada à produção de anticorpos contra hormônios que são cruciais para o desenvolvimento normal da gravidez: estradiol, progesterona, gonadotrofina coriônica. Além disso, pode haver anticorpos contra hormônios tireoidianos, hormônios de crescimento. Com a ativação patológica de CD 19 + 5 +, falência da fase lútea, resposta inadequada à estimulação da ovulação, síndrome "resistente aos ovários", envelhecimento prematuro dos ovários, desenvolvimento da menopausa prematura. Além de afetar diretamente os hormônios listados com atividade excessiva dessas células, há uma falta de reações preparatórias para implantação no endométrio e no miométrio e mais tarde no tecido decente. Isso se manifesta em processos inflamatórios e necróticos em decidua, em violação da formação de fibrinóides, na deposição excessiva de fibrina.

A seção 3 está associada a um alto conteúdo de células CD 19 + 5 + que produzem anticorpos contra neurotransmissores, incluindo serotonina, endorfinas e encefalinas. Esses anticorpos contribuem para a resistência ovariana à estimulação, afetam o desenvolvimento do miometrio, contribuem para a diminuição da circulação sanguínea no útero durante a implantação. Se esses anticorpos estão presentes, os pacientes podem ter depressão, fibromialgia, distúrbios do sono, transtorno de pânico.

Essa abordagem diferenciada nos permite abordar individualmente a solução do problema do papel de diferentes aspectos imunes na gênese da perda habitual de gravidez. Infelizmente, uma divisão tão clara na prática clínica não funciona. Na maioria das vezes, pacientes com síndrome antifosfolipídica podem ter anticorpos contra HCG e anticorpos antitireoidianos, etc.

Nos últimos anos, o problema das relações aloimunes em relação à compatibilidade com antígenos do sistema HLA tem sido amplamente discutido. Muitos pesquisadores questionam a existência desse problema, levando em consideração que os antígenos HLA não são expressos no trofoblasto. Os estudos sobre esta questão foram levantados nos anos 70. Vários pesquisadores acreditavam que a sensibilização de leucócitos, como o eritrócito, é acompanhada por um aborto espontâneo da gravidez. Com a gravidez com Rhesus e ABO, a complicação mais freqüente da gravidez é a ameaça de sua interrupção. Mas, mesmo sem sensibilização, a ameaça de interrupção é a complicação mais freqüente. Mesmo com dano grave ao feto e sua morte por doença hemolítica, o término da gravidez muitas vezes não ocorre espontaneamente. O trabalho realizado por nós por vários anos mostrou que o aborto habitual, como regra geral, não tem uma conexão etiológica direta com a sensibilização de Rh e AVO. As interrupções freqüentes, especialmente após 7-8 semanas (o tempo de aparição do fator Rh no feto), podem levar à aparência de sensibilização, o que complica o curso da gravidez. Na condução dessa gravidez, há problemas complexos. Vale a pena examinar e tratar o aborto habitual da gravidez, se o paciente tiver uma sensibilização por Rh, uma vez que, mantendo a gravidez nos estágios iniciais, você pode ter um feto com uma forma inchada de doença hemolítica em termos posteriores.

Uma atenção especial é dada na literatura à questão do papel dos antígenos de histocompatibilidade em aborto espontâneo. A probabilidade de a alergização do organismo materno aos antígenos de leucócitos fetal é suficientemente alta, dada a sua formação precoce e a sua capacidade de penetrar na placenta. A questão do papel etiológico da sensibilização de leucócitos é considerada extremamente contraditória. Muitos pesquisadores associam etiologicamente a leucossensibilidade com aborto espontâneo e recomendam terapia imunossupressora.

A análise dos dados mostrou que, em mulheres saudáveis e de valor múltiplo, a sensibilização antileucocítica é observada muito mais frequentemente do que em mulheres grávidas com aborto habitual (33,6% e 14,9%, respectivamente). Neste caso, uma série de características são reveladas: em mulheres que tiveram gravidezes múltiplas preenchidas com partos normais, a leucossensibilidade foi 4 vezes mais provável do que naqueles que tiveram abortos com aborto artificial (respectivamente, 33,6% versus 7,2%). A detecção freqüente desses anticorpos no sangue de mulheres saudáveis e multicore testemunharam sua inofensividade para os processos de reprodução. Por outro lado, o aumento da freqüência de ocorrência no sangue de mulheres saudáveis de anticorpos linfocitotóxicos e leucoaglutinantes à medida que o número de gestações normais completadas por nascimento aumenta, indica o significado fisiológico e não patológico desse tipo de isensensibilização. A produção de anticorpos anti-leucócitos é um processo natural, uma vez que o feto contém necessariamente antígenos de transplantes incompatíveis com a mãe, e eles parecem proteger o feto do efeito prejudicial dos linfócitos imunes da mãe.

De acordo com a pesquisa, ao estudar os índices de imunidade celular em gestantes com abortos espontâneos, não foi possível encontrar diferenças significativas nessas mulheres com gravidez fisiológica. O significado da reação de transformação de explosão com fitohemaglutinina, a intensidade da reação de transformação de explosão na cultura mista de linfócitos, o conteúdo de imunoglobulinas séricas não diferiu estatisticamente. Ao mesmo tempo, com aborto espontâneo, o soro de mulheres significativamente mais frequentemente estimulava a imunidade celular e o fator de bloqueio do soro foi detectado na gravidez sem complicações. No curso fisiológico da gravidez, 83,3% das mulheres foram diagnosticadas com sensibilização de linfócitos para antígenos do feto. Em mulheres grávidas com abortos espontâneos habituais, a sensibilização das células era mais fraca e menos comum, o efeito bloqueador do soro estava geralmente ausente.

As diferenças reveladas indicam um enfraquecimento das propriedades de bloqueio do soro de gestantes com aborto espontâneo ameaçador. Aparentemente, as propriedades imunorreguladoras do soro sanguíneo desempenham um papel crucial no desenvolvimento da gravidez. Com uma diminuição das propriedades de bloqueio do soro, os mecanismos que levam ao término da gravidez são ativados. Dados similares foram obtidos por muitos pesquisadores.

Esta teoria sobre o papel das propriedades de bloqueio do soro na manutenção da gravidez não é reconhecida por muitos pesquisadores. A principal motivação é que existem mulheres com gravidez normal, que não possuem anticorpos bloqueadores.

Além disso, os métodos para determinar os anticorpos bloqueadores não são padronizados e têm baixa sensibilidade, para que possam obter resultados similares com precisão e em diferentes laboratórios. A detecção de anticorpos bloqueadores pela reação de uma cultura mista de linfócitos também possui vários defeitos:

1. Variabilidade de respostas entre diferentes pacientes e mesmo a mesma, mas realizada em diferentes momentos;
2. dificuldades em avaliar o grau de supressão, em relação à atividade de bloqueio;
3. A sensibilidade do método é desconhecida;
4. Não há padronização do método e padrões para a avaliação do resultado;
5. Não existe um método único para interpretar dados.

Apesar disso, muitos grupos de pesquisadores consideram esse problema entre os fatores imunológicos do aborto espontâneo. Acredita-se que o bloqueio de anticorpos pode atuar de várias maneiras. Eles podem ser direcionados contra receptores específicos de antígenos nos linfócitos maternos, o que impede sua reação aos antígenos dos tecidos fetoplacentários; ou podem reagir com antígenos de tecidos fetoplacentários e bloquear seu reconhecimento por linfócitos maternos. Acredita-se também que os anticorpos bloqueadores são anticorpos anti-idiotípicos dirigidos contra os lados específicos do antígeno (idiotas) de outros anticorpos, i. E. Os antígenos dos receptores na superfície dos linfócitos T podem ser ligados e, portanto, impedem sua ação contra o embrião. Há evidências de que eles podem estar associados a antígenos anti-HLA-DR e com anticorpos anti-receptores Fc.

Além de bloquear os anticorpos, há evidências do papel dos anticorpos linfocitários contra os linfócitos do marido. A maioria dos pesquisadores acredita que eles, além de bloquear anticorpos, são uma conseqüência de uma gravidez que ocorre normalmente. Com 20%, são detectados após a primeira gravidez normal, e 64% deles têm muitas mulheres entregues com sucesso. Em mulheres com aborto habitual, são muito menos comuns (de 9 a 23%).

Além disso, há trabalhos que indicam que a presença de anticorpos específicos de neutrófilos contra os antígenos do pai na mãe pode ser acompanhada de neutropenia grave no feto. Os antígenos específicos de neutrófilos NA1, NA2, NB1 e NC1 foram primeiro caracterizados por Lalezari et al. (1960). Outros antígenos de neutrófilos NB2, ND1, NE1 foram descobertos por Lalezari et al. (1971), Verheugt F. Et al. (1978), ClaasF. Et al. (1979), respectivamente.

Os antígenos N são independentes de outros antígenos presentes na superfície de neutrófilos, como HLA f. Os antígenos mais significativos que causam a produção de anticorpos são os antígenos NA1 e NB1. A freqüência de detecção de anticorpos específicos para neutrófilos varia em diferentes estudos de 0,2% a 20%. Essa diferença deve-se ao fato de que apenas recentemente houve métodos de detecção desses anticorpos e porque a neutropenia grave em lactentes é rara. Na maioria das vezes, essas crianças desenvolvem infecção precocemente e rapidamente se tornam sepsis. Portanto, os autores recomendam que, em todos os recém-nascidos com neutropenia pouco clara, especialmente em recém-nascidos prematuros, realizar exames de sangue da mãe quanto à presença de anticorpos contra neutrófilos. Na mãe, a presença de anticorpos contra neutrófilos não produz neutropenia, semelhante aos anticorpos Rh, desde que não sejam auto-imunes.

E mulheres com abortos espontâneos podem detectar autoanticorpos contra seus próprios linfócitos - autoanticorpos linfocitotóxicos, que em mulheres com aborto habitual são detectadas em 20,5% dos casos, enquanto que em uma gravidez fisiológica não são detectados.

A redução das propriedades de bloqueio do soro está associada à compatibilidade dos cônjuges com antígenos do sistema HLA (Leycocyteantigens humanos). O sistema HLA, ou o antigo "complexo principal de histocompatibilidade", é um grupo de genes cujas proteínas servem como marcadores de identidade na superfície de várias células com as quais os linfócitos T interagem através de seus próprios receptores em uma resposta imune. Pela primeira vez, foram detectados na reação de rejeição do transplante. HLA consiste em um grupo de classes de genes I, II e III, localizado no 6º cromossomo. Este sistema possui um enorme polimorfismo e apenas dentro de um cromossomo, o número de possíveis combinações de seus genes é 3x10 ⁶.

HLA classe I inclui HLA-AB e -C-loci - estes genes representam uma família de péptidos que reagem com células T-citotóxicas (CD8 +).

Para a segunda classe incluem loci HU \ DP, -DQ e DR - eles interagem principalmente com T-helpers (CD4 +). A classe de genes da Região III ocupa a principal parte nos processos de inflamação, contém alelos dos componentes do complemento C2, C4 e Bf (fator de properdina), bem como TNF (fator de necrose tumoral) e várias isoenzimas. Além disso, descobriu-se recentemente que as moléculas da classe I também interagem com células NK, evitando a lise das células.

Um grande grupo dos receptores do tipo imunoglobulina de células NK, encontrado no cromossoma 19 - o chamado loci não clássico, HLA-E, -F, e G. Eles também estão envolvidos em reacções imunitárias, e o locus de HLA-L é expresso em trofoblastos fetais.

As variantes alélicas de genes têm uma freqüência de ocorrência diferente. O sintoma da frequência do alelo é usado como marcador genético de várias condições patológicas.

Nos últimos anos, os links do sistema HLA com várias doenças têm sido intensamente estudados. Por isso, é estabelecido que as doenças auto-imunes, como artrite, doença de Reuters em 95% são observadas em pacientes com alelo HLA B27, i.e. Quase 20 vezes mais frequentemente do que este antígeno ocorre na população.

Em 86,4% dos pacientes com síndrome antifosfolipídica, o HLA DQ4 é determinado. Se você tem um marido HLA DQ 201 - em 50% dos casos será anembrion.

Na presença de HLA B14, os cônjuges devem ser examinados quanto à presença de gene da síndrome adrenogenital; no HLA B18, a probabilidade de uma criança com anomalias de desenvolvimento é alta.

Com aborto habitual, aumento da incidência de alguns alelos e fenótipos HLA: A19, B8, B13, B15, B35, DR5, DR7, sua ocorrência é de 19%, 9,5%, 19%, 17,5%, 22,2%. , 69,6% e 39,1% contra 6,3%, 3,8%, 10,3%, 16,7%, 29,9% e 22,7%, respectivamente, em mulheres com gravidez sem complicações.

Além do fenótipo HLA, muitos pesquisadores acreditam que a compatibilidade dos cônjuges com os antígenos HLA desempenha um papel muito importante. A principal idéia é que quando a compatibilidade com o sistema HLA não desenvolve anticorpos que desempenham o papel de um fator de bloqueio. Se os cônjuges são compatíveis com mais de 2 antígenos HLA, o risco de aborto espontâneo é de quase 100%.

A compatibilidade dos cônjuges no sistema HLA e sua importância na reprodução por um longo tempo permanece no campo de atenção de imunologistas e parteiras. Há toda uma linha de pesquisa sobre o papel da linfocitoterapia no tratamento do aborto espontâneo habitual usando os linfócitos do pai ou doador ou ambos. Há muitos apoiantes desta terapia.

Ao mesmo tempo, há muitos opositores desta terapia que acreditam que a compatibilidade é improvável desempenhar um papel e a terapia linfocitária não dá o mesmo efeito que a dos adeptos desta terapia.

Diferentes resultados são obtidos a partir de abordagens metodologicamente diferentes para resolver esse problema: diferentes grupos de pacientes, diferentes quantidades de linfócitos injetados, diferentes períodos de gravidez, sob a qual a terapia é administrada, etc.

Ainda há na literatura o ponto de vista original sobre o sistema HLA De acordo com Chiristiansen OB et al. (1996), o efeito de compatibilidade dos antígenos parentais pode ser de origem não imunológica. Em experimentos em embriões de camundongo, os autores demonstraram a existência de um gene recessivo letal intimamente associado a HLA. Ratinhos de ratos homozigotos para certos alelos de HLA morrem em diferentes estágios da embriogênese. HLA um complexo semelhante pode ser e em pessoas. Em caso afirmativo, a compatibilidade de HLA parental pode ser secundária, refletindo a homozigosidade do embrião para o gene letal relacionado ao HLA.

Outras pesquisas nesta área permitirão uma determinação mais precisa da localização do HLA no sistema reprodutivo.

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