O hiperandrogenismo como causa do aborto espontâneo

Entre os distúrbios hormonais que levam ao aborto espontâneo, um lugar muito grande é ocupado pelo hiperandrogenismo - uma condição patológica causada por alterações na secreção e metabolismo dos andrógenos. De acordo com numerosos estudos, 46-77% das irregularidades menstruais, 60-74% da infertilidade endócrina e 21-32% dos abortos espontâneos são, em certa medida, devido ao hiperandrogenismo. Uma das graves conseqüências do hiperandrogenismo é a infertilidade endócrina. Para os abortos espontâneos são caracterizados por formas de hiperandrogênio "não classificadas", "atrasadas", que representam a maior dificuldade em identificar a fonte de níveis excessivos de andrógenos, avaliando patogênese, diagnóstico e táticas de gerenciamento.

Hiperandrogenismo de origem adrenal - suas formas "apagadas" são, segundo nossos dados, o principal fator de aborto em 30% das mulheres com hiperandrogenismo. O córtex adrenal consiste em três zonas; zona glomerular, que produz aldosterona; uma zona cortical produzindo cortisol; uma zona reticular que gera mais andrógenos e, em menor medida, cortisol. No processo do metabolismo, o defeito dos sistemas enzimáticos causa uma série de distúrbios nas vias da biossíntese de hormônios, o que leva ao acúmulo de precursores acima do local do defeito do sistema enzimático. Transmitidos por herança como um traço autossômico recessivo, tais defeitos afetam várias enzimas e causam sua deficiência de severidade variável, o que causa uma severidade diferente das manifestações clínicas.

Os androgenes principais produzidos pelas glândulas adrenais são DEA, DEA-C e androstenediona. Eles são andrógenos fracos, mas nos tecidos do corpo, especialmente os gordurosos, são convertidos em andrógenos mais ativos - testosterona e diidrotestosterona, etc.

Se o papel da ACTH é claramente provado para a síntese de cortisol e mineralocorticóides, então, para a síntese de andrógenos, ainda existem alguns fatores estimulantes além de ACTH.

Dexametasona, suprime completamente a produção de cortisol não é capaz de reduzir os níveis de androgênio abaixo de 20%, mas, no entanto, a secreção de androgénios é suprimida por dexametasona mais rápido do que o cortisol, e rapidamente restaurada, apesar do facto de que há uma redução completa do seu nível. Verificou-se que a prolactina está envolvida na síntese de andrógenos, mas não com cortisol e androstenediona.

O fator de crescimento semelhante à insulina, aparentemente, estimula seu nível no plasma. Os hormônios esteróides circulantes estão no plasma em uma condição relacionada à proteína - globulina de ligação à corticosterona (CBG ou transcortina), globulina de ligação à testosterona (TeBg) e albumina. Em forma livre, os hormônios estão em pequena quantidade.

As formas não-clássicas e apagadas de síndrome adrenogenital começam a aparecer na idade adulta e se assemelham à síndrome dos ovários policísticos, mas esses estados precisam ser diferenciados, uma vez que as táticas de manejo são diferentes.

Os andrógenos são excretados na urina sob a forma de metabólitos, unidos no grupo dos 17-cetetosteróides. Pelo nível desses metabolitos, pode-se avaliar o nível de hiperandrogenismo, mas não a fonte.

A fonte adrenal de andrógenos é indicada por um alto nível de 17a-hidroxiprogesterona e dehidroepiandrosterona-sulfato no sangue. No diagnóstico desta desordem, ocorrendo em uma forma apagada, há uma necessidade de testes funcionais. Se o nível de 17a-hidroxiprogesterona for superior a 500 ng / dl - nenhum outro teste é realizado, o diagnóstico é claro.

No nível 17 de SNP mais de 200 ng / dl, mas abaixo de 500 ng / dl, é realizada uma amostra com ACTH (0,25 ml de ACTH (depósito de sinaktene IV), em uma hora de controle). Se o nível de 17a-hidroxiprogesterona aumentar em mais de 1000 ng / dl, e de acordo com alguns dados em 236-392%, o diagnóstico da forma não-clássica de síndrome adrenogenital pode ser determinado.

A síndrome adrenogenital é uma doença autossômica recessiva e é hereditária através de genes da 21-hidroxilase localizados no braço curto do cromossomo 6 na área do HLA (complexo maior de histocompatibilidade). No presente, o gene da hidroxilase 21 é designado pelo termo CUR21 e a sua homogeneidade é o pseudogénio de CUR21P.

A estreita conexão entre os genes da 21-hidroxilase e o sistema HLA (B14.B35) possibilita identificar possíveis portadores de genes ativos dessa patologia em famílias de risco.

Sugere-se que o locus das variantes alélicas da deficiência de 21-hidroxilases determina um grau diferente de deficiência, o que leva a formas fenotípicamente diferentes (clássicas, ocultas ou apagadas) desta doença.

Quando a enfrentar 11-beta-hidroxilase - a enzima responsável pela conversão de 11-desoxicortisol a cortisol e corticosterona em deoksikortikosterona - redução da produção de cortisol e de ACTH aumentou nível compensatório e aumenta a produção e desoxicortisol deoksikortikosterona, DHEA e androstenediona.

A doença pode ocorrer em idade fértil com apagadas suas manifestações e é caracterizada por hirsutismo, irregularidades menstruais. Na forma clássica, a doença é caracterizada por um início muito precoce, às vezes a partir do momento de nascimento (forma de síndrome adrenogenital), pronta virilização, hipertensão e muitas vezes acompanhada de miopatia, retinopatia. O gene da 11-hidroxilase está localizado no braço longo do cromossomo 8 e nenhuma conexão com o sistema HLA foi detectada.

Em todos os pacientes, o conteúdo de andrógenos e desoxicortisol no plasma foi aumentado, especialmente após estimulação em uma amostra com ACTH.

A deficiência de 3-beta-hidroxiesteróide desidrogenase é bastante rara, mas esta enzima participa do metabolismo de adrenal e ovariana e é responsável pela síntese de progesterona de pregnenolona. No caso de uma deficiência desta enzima, a produção de cortisol é interrompida eo excesso de pregnenolona é convertido em dehidroepiandrosterona.

Com defeito parcial deste sistema, as mulheres adultas podem ter um ligeiro hirsutismo (DEA e DEA-C, andrógenos fracos), mas há irregularidades no ciclo menstrual que remete aos transtornos na síndrome de ovários policísticos.

Esta forma de síndrome adrenogenital é observada principalmente em tumores adrenais. Mais frequentemente, o tumor afeta uma glândula adrenal, portanto, a produção de cortisol e ACTH é mantida em um estado de equilíbrio.

No caso de reticular hiperplasia zona do córtex supra-renal ou de tumor formação na mesma, o que conduz à atrofia das outras camadas da glândula supra-renal, síndrome adrenogenital pode estar associado com a doença de Addison - insuficiência adrenocortical primária. Com hiperplasia das zonas reticular e fascicular, desenvolve-se a síndrome adrenogênita e a síndrome de Cushing.

No entanto, doenças tão graves para aborto espontâneo não são características.

O mecanismo de aborto das formas deletadas no síndrome adrenogenital causada por violação do metabolismo hormonal, a presença de anovulação defeituoso e segunda fases do ciclo menstrual, o que é uma manifestação clínica de uma síndrome adrenogenital forma apagada. Com a forma clássica da doença, observam-se amenorréia e infertilidade.

Em pacientes com abortos espontâneos habituais com hiperandrogenismo adrenal, observaram-se níveis elevados de 17-OP, 17KS e DEA, o que indicou uma violação da esteroidogênese como síndrome adrenogênita tardia com deficiência de 21-hidroxilase. Após o teste de dexametasona, verificou-se uma redução significativa (80,9%, 92%, 75,8% e 90%, respectivamente) dos níveis de 17KS, DEA, 17-OP e cortisol. Aumento inadequado (a 236-392%) de cortisol, o DHEA, 17-OP depois do teste com ACTH não expressa em mulheres com sinais de hiperandrogenismo e ligeiramente modificados os níveis basais de hormona revelou formas escondidas génese hiperandrogenismo adrenal. Em 90,5% dos pacientes neste grupo houve um ciclo menstrual bifásico regular, não hirsutismo expresso (número de hirsute 9,4 ± 0,6), i.e. As manifestações clínicas do hiperandrogenismo foram mal expressas. 76,2% dos pacientes apresentaram história de aborto habitual e 23,8% apresentaram infertilidade secundária.

Hiperandrogenia da gênese dos ovários - uma síndrome de ovários poliquísticos foi revelada apenas em 12,1% daqueles que se candidataram ao departamento de aborto em conexão com o término da gravidez na anamnese após o tratamento bem-sucedido da infertilidade.

Em relação ao curso complicado da gravidez nesta categoria de pacientes, decidimos parar e sobre esta forma de hiperandrogenismo, embora sua característica seja a infertilidade, a menstruação irregular até a amenorréia, o hirsutismo. A principal fonte de hiperprodução de andrógenos neste grupo de pacientes são os ovários. A desregulação da enzima formadora de andrógenos do citocromo p450c17 nos ovários e nas glândulas supra-renais parece ser o mecanismo patogênico central do desenvolvimento da síndrome do ovário policístico.

Os motivos para a formação da síndrome do ovário policístico ainda não são claros. Acredita-se que esta doença começa com adrenarche. Durante a estimulação ocorre adrenarca zona reticular do córtex supra-renal (comparável ao que acontece sob tensão), o que leva a um aumento da secreção de androgénios supra-renais e, por conseguinte, aumento da formação de estrogénios na periferia (tecido adiposo, a pele). Níveis elevados de estrogênio perturbam a proporção de LH / FSH, que estimula os ovários a produzir andrógenos. A base androgênica desta síndrome é deslocada da glândula adrenal para os ovários. Violação da secreção de androgénio pelo córtex adrenal observada em 50% dos pacientes com síndrome de ovário policístico, e esta forma mista de hiperandrogenismo ocorre mais frequentemente na nossa clínica durante o exame das mulheres com aborto e hiperandrogenismo.

Existem dados sobre a herança da síndrome do ovário policístico, como patologia ligada ao cromossomo X.

Esta síndrome não está associada a distúrbios no sistema hipotálamo-hipófise-ovário. Como resultado da aromatização nos tecidos periféricos da produção excessiva de androgênios, o nível de estrogênios, principalmente estrona, aumenta, a proporção de EVE é violada. Pelo mecanismo de feedback, o nível de FSH é inibido e, consequentemente, o nível de LH aumenta, o que leva a estimulação adicional de andrógenos. Na presença de um alto nível de andrógenos, inicia-se a inércia muito inicial dos folículos. Atresia dos folículos leva a uma diminuição da FSH e um aumento na LH. Neste caso, há um aumento na secreção de impulso de GnRH, causada por uma diminuição da produção de progesterona e dissociação de efeitos inibitórios opiáceos-dopaminérgicos. O nível elevado de estrogênio, que não sofre mudanças cíclicas, causa um estado auto-sustentável de anovulação crônica.

Aproximadamente metade dos pacientes com hiperandrogenia de gênese ovariana tem obesidade. Esses pacientes geralmente têm hiperinsulinemia e resistência à insulina, mas isso é mais provável devido à obesidade, e não ao hiperandrogenismo. A insulina modifica a esteroidogênese, independentemente da secreção de gonadotropinas na síndrome de ovários policísticos. A insulina e o factor de crescimento do tipo insulina I estão presentes nas células do estroma ovariano, e um defeito específico (diminuição da autofosforilação) na ligação dos receptores de insulina é observado em 50% dos pacientes com síndrome do ovário policístico. A este respeito, os pacientes com síndrome dos ovários policísticos geralmente desenvolvem diabetes e, durante a gravidez, o controle da tolerância à glicose é necessário. A normalização do metabolismo de carboidratos pode ser com uma diminuição do peso corporal, enquanto o nível de andrógenos diminui.

O diagnóstico da síndrome dos ovários policísticos baseia-se em exames clínicos, hormonais publicados e dados ultra-sonográficos. De acordo com a pesquisa, em pacientes com síndrome dos ovários poliquísticos, as manifestações de androgenização são mais pronunciadas: o número hirsuto é de 15,2 ± 0,6; índice de massa corporal aumentado (26,3 ± 0,8). Todos os pacientes apresentavam oligomenorréia, anovulação, diminuição significativa da função generativa (na história da infertilidade primária e após uma gravidez interrompida em 64,7% - infertilidade secundária).

O exame hormonal revelou em todos os pacientes uma alta concentração de LH, T, um aumento no nível de FSH. Com o ultra-som, observou-se um aumento de 78,6% nos ovários com um padrão característico - aumento do volume dos ovários, hiperplasia do estroma, mais de 10 folículos atereticos, de 5 a 10 mm de tamanho, localizados na periferia sob a cápsula engrossada.

Forma mista de hiperandrogenismo - este grupo de pacientes é mais heterogêneo em termos de hormônios (bem como parâmetros clínicos). Entre o contingente de mulheres com hiperandrogenismo, este grupo foi o mais numeroso e ascendeu a 57,9%. A característica para este grupo é um aumento significativo no nível de DEA (p <0,001) e hiperprolactinemia leve (p <0,001). Em comparação com os parâmetros hormonais, em mulheres com hiperandrogenismo adrenal em pacientes com forma mista, não houve aumento significativo no 17-OP e o nível de excreção de 17C foi elevado em apenas 51,3% das mulheres. Uma característica distintiva no conteúdo de hormônios de pacientes com hiperandrogenismo ovariano foi um aumento moderado na LH com FSH normal, em 1/3 dos pacientes o conteúdo de FSH foi reduzido.

O quadro clínico em pacientes com forma mista de hiperandrogenia incluiu sintomas característicos de pacientes com hiperandrogenia adrenal e ovariana. Em 49,9% das mulheres, o ciclo menstrual foi quebrado (oligomenorréia, amenorréia), anovulação e infertilidade. De acordo com o ultra-som, 46,1% dos pacientes neste grupo apresentavam ovários e 69,2% apresentavam alterações pequenas císticas características da síndrome do ovário policístico.

O número fetal (18,3 ± 1,0) e o IMC (26,5 ± 0,7) em pacientes com níveis elevados de 17C foram significativamente maiores do que aqueles em mulheres desse grupo com nível normal de 17C. A maioria dos pacientes (96%) apresentou alterações de EEG, 60,6% apresentaram alterações em craniogramas. Em cada segundo paciente, as situações estressantes, lesões e um elevado índice infeccioso são observados na vida.

O uso de uma amostra com dexamvtazona e gonadotrofina coriônicarevelou uma fonte mista de conteúdo excessivo de andrógenos: uma tendência a aumentar no nível de 17KS, um aumento significativo no conteúdo de testosterona e 17-hidroxiprogesterona após a estimulação de CG no fundo da dexametasona.

Os dados da pesquisa genética médica realizada em mulheres com hiperandrogenismo mostraram que 14,3% das mulheres com formas adrenais e misturadas de hiperandrogenia apresentavam formas familiares de transtornos reprodutivos e de hirsutismo. Nos parentes de pacientes com essas formas de hiperandrogenia, em comparação com dados populacionais, há 4 vezes aumento da infertilidade, abortamento - 10 vezes, violações do ciclo menstrual - 11 vezes e hirsutismo - 14 vezes. Em pacientes com forma de hiperandrogenismo ovariano, a natureza genética da doença foi menos pronunciada. No entanto, em 50% dos pacientes, o pedigree foi sobrecarregado pelo hirsutismo, irregularidades menstruais, abortos espontâneos e malformações congênitas.

O complexo de estudos clínico-hormonal em pacientes com várias formas de aborto hiperandrogenismo sofrimento, mostrou que estas formas, Po-essencialmente uma manifestação de polimorfismo patologias individuais clínicos que dependem do comprimento e profundidade do processo patológico, e tendo no seu núcleo uma única causa subjacente - violação hipotálamo-hipófise-adrenal-ovário em vários estágios de desenvolvimento do corpo feminino. O papel significativo na gênese desses distúrbios pertence a fatores ambientais (várias doenças, infecções, traumatismo, estresse psicopatológico, etc.), que são um gatilho na implementação do processo patológico em pacientes com fundo genético pesado. De acordo com os dados obtidos, pacientes com hiperandrogenismo adrenal podem ser encaminhados para o estágio inicial da doença. Isso é evidenciado pelas características do estado clínico e hormonal com sintomas ligeiramente pronunciados de androgenização, alta incidência de pacientes reabilitados. Com o aprofundamento de violações no sistema do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal no processo patológico envolvidos os ovários com o aumento dos seus distúrbios estruturais e funcionais, que leva à formação de formas mistas mais pesadas de patologia, representando dificuldades significativas no diagnóstico e tratamento, e muito grandes dificuldades na gestão da gravidez neste contingente de pacientes.

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