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Ensaio de terapia genética: restaurando a audição em crianças com surdez hereditária
Última revisão: 14.06.2024
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Em um estudo recente publicado na Nature Medicine, os pesquisadores avaliaram a segurança e a eficácia da terapia binaural vírus adeno-associado 1 (AAV1)-otoferlina humana (hOTOF) em cinco crianças com surdez autossômica recessiva tipo 9 (DFNB9). ).
Milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de perda auditiva causada por anomalias no gene OTOF, levando ao desenvolvimento de DFNB9.
A terapia genética é uma opção de tratamento promissora para surdez hereditária, e estudos mostram que a terapia unilateral com AAV1-hOTOF é segura e está associada a benefícios funcionais.
A restauração auditiva binaural pode proporcionar benefícios adicionais, como melhor percepção da fala e localização da fonte sonora. No entanto, os anticorpos neutralizantes existentes contra o AAV podem prevenir a infecção de células e tecidos-alvo, causando imunotoxicidade e limitando a re-administração.
O presente estudo teve como objetivo avaliar a segurança e eficácia da terapia genética binaural AAV1-hOTOF em pacientes com DFNB9.
Os pesquisadores avaliaram 316 voluntários para o estudo, dos quais cinco crianças (três meninos e duas meninas) com perda auditiva congênita em ambas as orelhas devido a mutações bialélicas do gene OTOF foram incluídas no estudo entre 14 de julho e 15 de novembro de 2023..
Os participantes tinham mutações no gene OTOF e níveis de resposta sonora do tronco encefálico (ABR) ≥65 dB em ambos os ouvidos. Os critérios de exclusão incluíram uma proporção de anticorpos neutralizantes para AAV1 >1:2.000, doenças otológicas pré-existentes, história de abuso de substâncias, imunodeficiência complexa ou transplante de órgãos, história de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos e história de radioterapia e quimioterapia.
Em uma operação única, os pesquisadores injetaram 1,50 x 10^12 genomas do vetor AAV1-hOTOF (vg) nas cócleas bilaterais dos pacientes através da janela redonda da orelha.
Os participantes não apresentaram toxicidade limitante da dose ou eventos adversos graves. Houve 36 eventos adversos de grau 1 ou 2, sendo os mais comuns níveis elevados de linfócitos (seis de 36) e colesterol (seis de 36).
Todos os pacientes receberam restauração auditiva bilateral. No início do estudo, o limiar médio do PEATE para a orelha direita (esquerda) excedeu 95 dB.
Após 26 semanas, o limiar recuperou para 58 dB (58 dB) no primeiro paciente, 75 dB (85 dB) no segundo paciente, 55 dB (50 dB) no terceiro paciente, 75 dB (78 dB) ) no quarto paciente e 63 dB (63 dB) no quinto paciente.
Treze semanas após o tratamento, os limiares médios do PEATE dos cinco pacientes que receberam tratamento binaural foram de 69 dB. Em cinco pacientes que receberam tratamento unilateral, ultrapassaram 64 dB. Os limiares médios de RAEE foram de 60 dB para pacientes que receberam terapia genética binaural e de 67 dB para pacientes que receberam tratamento unilateral.
Todos os cinco pacientes recuperaram a percepção da fala e a capacidade de localizar fontes sonoras. A equipe descobriu que as pontuações MAIS, IT-MAIS, CAP ou MUSS melhoraram em todos os pacientes.
Seis semanas após o tratamento, todos os pacientes desenvolveram anticorpos neutralizantes para AAV1. Os títulos de anticorpos neutralizantes em receptores de terapia genética binaural foram de 1:1.215, enquanto os títulos em receptores de dose unilateral variaram de 1:135 a 1:3.645.
Uma semana após o tratamento, nem o sangue de um único paciente apresentou resultado positivo para DNA vetorial. Seis semanas após a terapia genética binaural AAV1-hOTOF, as respostas ELISpot de IFN-γ aos pools de peptídeos do capsídeo AAV1 foram negativas.
Com base nos resultados do estudo, a terapia genética binaural AAV1-hOTOF é segura e eficaz para pacientes com DFNB9. Os resultados do estudo ampliam as opções de tratamento e estimulam o desenvolvimento da terapia genética para a surdez hereditária causada por vários genes.