Transplantes de medula óssea jovens podem reverter sintomas da doença de Alzheimer

Em um estudo recente publicado na Science Advances, uma equipe de pesquisadores chineses usou modelos de camundongos para estudar a possibilidade de rejuvenescer o sistema imunológico por meio do transplante de medula óssea em camundongos jovens. Para retardar o envelhecimento imunológico e potencialmente usar isso como uma estratégia terapêutica contra a doença de Alzheimer.

Cada vez mais pesquisas apontam para o papel da disfunção do sistema imunológico na patogênese da doença de Alzheimer. Foi observado que cerca de 50% dos genes associados à doença de Alzheimer, como BIN1 (que codifica a proteína adaptadora 1), CD33 (que codifica o antígeno de superfície mieloide) e o receptor expresso em células mieloides 2 (TREM2), estão envolvidos em processos do sistema imunológico..

O declínio relacionado com a idade na função do sistema imunitário resulta na diminuição da produção de células imunitárias, na diminuição da diversidade do repertório imunitário e na acumulação de células imunitárias disfuncionais – um fenómeno conhecido como senescência imunitária. Acredita-se que a senescência imunológica seja um fator impulsionador do envelhecimento sistêmico, incluindo o envelhecimento do cérebro, e aumente a suscetibilidade a doenças degenerativas relacionadas à idade, como a doença de Alzheimer. Portanto, pode-se presumir que o rejuvenescimento das células imunológicas pode ter um efeito positivo no retardamento da progressão da doença de Alzheimer.

No presente estudo, os pesquisadores usaram camundongos transgênicos com doença de Alzheimer com nove meses de idade e transplantaram neles medula óssea de camundongos mais jovens (com dois meses de idade) com doença de Alzheimer. No grupo de controle, os camundongos foram transplantados com medula óssea de camundongos semelhantes com nove meses de idade.

Os investigadores sugeriram que as células estaminais hematopoiéticas, que dão origem às células imunitárias periféricas, na medula óssea de ratos jovens podem rejuvenescer as células imunitárias envelhecidas e fornecer uma estratégia terapêutica potencial contra a doença de Alzheimer. Células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) foram caracterizadas para determinar alterações na expressão gênica de células imunes periféricas.

Estudos mostram que as células linfohematopoiéticas periféricas são restauradas aproximadamente três semanas após o transplante de medula óssea. Portanto, os pesquisadores presumiram que os efeitos do anti-Alzheimer ocorreriam após três semanas e realizaram testes comportamentais, como o labirinto em Y e testes de campo aberto para avaliar a função cerebral.

As PBMCs foram analisadas para avaliar os efeitos da medula óssea antiga e jovem na composição das células imunológicas em camundongos. As proporções de células B, células T auxiliares, células T citotóxicas, monócitos, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, basófilos e células assassinas naturais foram determinadas.

Além disso, testes como fagocitose β amilóide e fagocitose de detritos celulares foram realizados para avaliar a função dos monócitos. Seções cerebrais de camundongos sacrificados foram coradas para análise imunoquímica e testes imuno-histoquímicos. Seções cerebrais foram coradas para placas β amilóides e neurodegeneração com base na apoptose neuronal e perda e degeneração de neuritos.

Seções cerebrais também foram usadas para análise de volume cerebral e Western blotting para detectar β amilóide e proteína precursora de amilóide completa. Fatores inflamatórios como interleucina-10, interferon-γ e fator de necrose tumoral-α foram avaliados usando o método de ensaio imunoenzimático.

O ácido ribonucleico total (RNA) extraído de monócitos foi usado para reação em cadeia da polimerase por transcrição reversa quantitativa (qRT-PCR), enquanto a microglia foi usada para sequenciamento de RNA em massa. Além disso, o proteoma plasmático foi avaliado usando cromatografia líquida-espectrometria de massa em tandem.

Os dados de sequenciamento de RNA em nível de célula única foram analisados para identificar tipos de células e para expressão gênica diferencial, análise de rede reguladora de fatores de transcrição, avaliação de comunicação celular e enriquecimento de vias.

O estudo descobriu que o transplante de medula óssea jovem reduziu significativamente a neurodegeneração, a carga de placas amilóides e a neuroinflamação, e melhorou os déficits comportamentais observados em um modelo de rato idoso com doença de Alzheimer. O aumento da depuração da β-amiloide também contribuiu para a melhora da amiloidose cerebral.

Dados de sequenciamento de RNA de célula única indicaram que a expressão de vários genes associados à doença de Alzheimer e ao envelhecimento foi restaurada em diferentes tipos de células do sistema imunológico após o transplante de medula óssea jovem. Além disso, os níveis circulatórios de proteínas secretoras associadas ao envelhecimento foram mais baixos após o transplante de medula óssea.

Os pesquisadores descobriram que entre os genes diferencialmente expressos associados ao envelhecimento, os genes de risco da doença de Alzheimer mostraram a maior expressão em monócitos. Como os monócitos circulantes podem eliminar o β amilóide, o comprometimento relacionado à idade da fagocitose do β amilóide pelos monócitos pode acelerar a formação de placas. Assim, o rejuvenescimento dos monócitos juntamente com outras células do sistema imunológico através do transplante de medula óssea jovem representa uma estratégia terapêutica promissora.

Em conclusão, os resultados do estudo apoiam a eficácia do transplante de medula óssea jovem para rejuvenescer as células imunológicas senescentes, o que resultou na redução da neurodegeneração num modelo de rato com doença de Alzheimer. A função melhorada dos monócitos resultou no aumento da depuração do beta-amilóide e na diminuição da neuroinflamação.

Os déficits comportamentais observados em um modelo de camundongo idoso com doença de Alzheimer também melhoraram após o transplante de medula óssea de camundongos jovens. Tomados em conjunto, estes resultados sugerem que o transplante de medula óssea jovem é uma estratégia promissora para o tratamento da doença de Alzheimer.