Foi descoberto um antibiótico, a lolamicina, que mata bactérias perigosas sem danificar o microbioma intestinal

Um estudo recente publicado na Nature mostrou que cientistas nos EUA desenvolveram e descobriram um novo antibiótico seletivo chamado lolamicina que tem como alvo o sistema de transporte de lipoproteínas em bactérias Gram-negativas. Bactérias. Os pesquisadores descobriram que a lolamicina é eficaz contra patógenos Gram-negativos multirresistentes, é eficaz em modelos de infecção em camundongos, preserva o microbioma intestinal e previne infecções secundárias.

Os antibióticos podem perturbar o microbioma intestinal, levando ao aumento da suscetibilidade a patógenos como o C. Difficile e aumentando os riscos de problemas gastrointestinais, renais e hematológicos. A maioria dos antibióticos, sejam eles Gram-positivos ou de amplo espectro, prejudicam os comensais intestinais e causam disbiose. O impacto dos antibióticos apenas Gram-negativos no microbioma não é claro devido à sua raridade. A sua detecção é difícil porque a maioria dos alvos dos antibióticos são partilhados por bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. Como o microbioma intestinal contém uma variedade de bactérias Gram-negativas, antibióticos promíscuos como a colistina podem causar disbiose significativa, limitando seu uso.

Apesar da crescente necessidade de novos antibacterianos para bactérias Gram-negativas devido a infecções resistentes, nenhuma nova classe foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) nos últimos 50 anos. A descoberta é complicada pela complexa estrutura da membrana e pelas bombas de efluxo das bactérias Gram-negativas. O desenvolvimento de um antibiótico apenas Gram-negativo que preserve o microbioma requer o direcionamento de uma proteína importante, exclusiva das bactérias Gram-negativas, com diferenças significativas de homologia entre bactérias patogênicas e comensais. Neste estudo, os cientistas desenvolveram e relataram um novo antibiótico chamado lolamicina, que tem como alvo o sistema de transporte da lipoproteína periplasmática Lol, importante para uma variedade de patógenos Gram-negativos.

Neste estudo, os cientistas tiveram como alvo o LolCDE, um componente-chave do sistema Lol em bactérias gram-negativas. Foram realizadas triagens para encontrar potenciais inibidores desse sistema, que foram então sintetizados e avaliados. A eficácia da lolamicina foi testada contra isolados clínicos multirresistentes de E. Coli, K. Pneumoniae e E. Cloacae. Estudos de suscetibilidade foram realizados com lolamicina e outros compostos.

Mutantes resistentes à Lolamicina foram desenvolvidos e comparados quanto à aptidão. O efeito bactericida da lolamicina foi estudado por meio de curvas de crescimento. A microscopia confocal foi usada para observar alterações fenotípicas nas bactérias alvo. Modelagem molecular e simulações dinâmicas, acoplamento de conjunto e análise de agrupamento foram utilizados para investigar os locais de ligação e o mecanismo de inibição da lolamicina.

Além disso, os ratos foram tratados com piridina pirazol (composto 1) e lolamicina por via intraperitoneal durante três dias. Estudos farmacocinéticos foram realizados para avaliar a biodisponibilidade da lolamicina. Modelos de infecção foram utilizados para comparar a eficácia da lolamicina e do composto 1 no tratamento de pneumonia e septicemia, com a lolamicina também administrada por via oral. Os microbiomas dos camundongos foram analisados usando amostras fecais por meio do sequenciamento de RNA ribossômico 16S. Além disso, camundongos tratados com antibióticos foram expostos ao C. Difficile para avaliar sua capacidade de eliminar o patógeno por conta própria.

A lolamicina, um inibidor do complexo LolCDE, mostrou alta atividade contra patógenos Gram-negativos específicos com baixo acúmulo em E. Coli. A lolamicina mostrou seletividade, preservando bactérias comensais gram-positivas e gram-negativas. Mostrou toxicidade mínima para células de mamíferos e permaneceu eficaz na presença de soro humano. A lolamicina demonstrou alta atividade contra isolados clínicos multirresistentes de E. Coli, K. Pneumoniae e E. Cloacae. A lolamicina superou outros compostos, mostrando uma faixa estreita de concentrações inibitórias mínimas e eficácia contra cepas multirresistentes.

O sequenciamento do lolCDE em cepas resistentes não revelou mutações associadas à resistência à lolamicina, destacando seu potencial como um promissor candidato a antibiótico. A lolamicina apresentou baixa frequência de resistência entre as cepas. As proteínas LolC e LolE foram identificadas como alvos, com mutações específicas associadas à resistência. A lolamicina mostrou efeitos bactericidas ou bacteriostáticos contra as bactérias testadas. Foi observado inchaço das células tratadas com lolamicina, indicando uma interrupção no transporte de lipoproteínas. Mutantes resistentes à lolamicina exibiram respostas fenotípicas alteradas ao tratamento, sugerindo o envolvimento de LolC e LolE.

A Lolamicina interrompeu o transporte de lipoproteínas ao inibir competitivamente a ligação nos locais BS1 e BS2. As interações hidrofóbicas revelaram-se as principais, explicando a diminuição da eficácia dos compostos com aminas primárias. Mutações de resistência afetaram a afinidade de ligação da lolamicina, destacando seu papel na desestabilização dos locais de ligação. A Lolamicina mostrou eficácia superior em comparação com o Composto 1 na redução da carga bacteriana e no aumento da sobrevivência em modelos de infecção envolvendo bactérias multirresistentes, como E. Coli AR0349, K. Pneumoniae e E. Cloacae.

A administração oral de lolamicina mostrou biodisponibilidade e eficácia significativas, reduzindo a carga bacteriana e aumentando a sobrevivência de camundongos infectados com E. Coli resistente à colistina. A lolamicina teve efeitos mínimos no microbioma intestinal, mantendo a sua riqueza e diversidade em comparação com a amoxicilina e a clindamicina. A colonização mínima por C. Difficile foi observada em camundongos tratados com lolamicina e animais controle. Em contraste, os camundongos tratados com amoxicilina ou clindamicina não conseguiram eliminar o C. Difficile, apresentando alta colonização ao longo do experimento.

Concluindo, este estudo pioneiro identifica a lolamicina como um antibiótico específico que tem o potencial de minimizar os danos ao microbioma intestinal e prevenir infecções secundárias. Mais pesquisas e ensaios clínicos são necessários para confirmar a utilidade clínica do medicamento. No futuro, os efeitos da lolamicina na preservação do microbioma podem fornecer vantagens significativas em relação aos atuais antibióticos de amplo espectro na prática clínica, melhorando os resultados dos pacientes e a saúde geral.