Os pesquisadores refutaram a teoria predominante sobre o aparecimento de tumores de cólon

O estudo, liderado por pesquisadores do Weill Cornell Medical College, fornece novas evidências de que a maioria dos cânceres colorretais começa com a perda de células-tronco intestinais antes que ocorram as alterações genéticas que causam o câncer. As descobertas, publicadas em 29 de maio na revista Developmental Cell, desafiam as teorias existentes sobre o aparecimento do câncer colorretal e sugerem novas maneiras de diagnosticar a doença antes que ela ocorra.

"O câncer colorretal é muito, muito heterogêneo, o que por muitos anos tornou difícil classificar esses tumores para direcionar a terapia", disse o autor sênior do estudo, Dr. Jorge Moscat, professor de Oncologia em Patologia e Homer T. Hurst III. Vice-presidente de biologia celular e oncopatobiologia do Departamento de Patologia e Medicina Laboratorial do Weill Cornell Medical College. Esta heterogeneidade, as características variadas das células tumorais entre pacientes e também dentro do mesmo tumor, tornam o tratamento particularmente desafiador.

Tumores colorretais podem surgir de dois tipos de pólipos pré-cancerígenos: adenomas convencionais e adenomas serrilhados. Anteriormente, pensava-se que os adenomas convencionais se desenvolviam a partir de mutações em células-tronco normais localizadas na parte inferior das criptas, estruturas semelhantes a fossas na mucosa intestinal. Os adenomas serrilhados, por outro lado, estão associados a um tipo diferente de célula-tronco com características fetais que aparecem misteriosamente nas pontas das criptas. Os cientistas descreveram esses processos supostamente diferentes de formação de tumores como "de baixo para cima" e "de cima para baixo".

"Queríamos determinar exatamente como essas duas vias começam e progridem para entender melhor sua heterogeneidade à medida que o câncer progride", disse a coautora principal do estudo, Dra. Maria Diaz-Meco, Professora Homer T de Oncologia em Patologia. Hurst no Departamento de Patologia e Medicina Laboratorial do Weill Cornell Medical College e membro do Meyer Cancer Center do Weill Cornell Medical College. Isso é especialmente importante para tumores irregulares, que os médicos às vezes não percebem por causa de seu formato inicialmente plano e que podem se tornar cânceres agressivos mais tarde.

Os primeiros coautores do estudo são o Dr. Hiroto Kinoshita e o Dr. Anjo Martinez-Ordoñez, bolsistas de pós-doutorado no Departamento de Patologia e Medicina Laboratorial do Weill Cornell Medical College.

Descobrindo as causas do câncer colorretal

Pesquisadores descobriram anteriormente que muitos tumores colorretais em ambos os tipos de pessoas têm níveis anormalmente baixos de proteínas chamadas proteína quinase C atípica (aPKC). Um novo estudo examinou o que acontece quando os genes aPKC são inativados em modelos animais e organoides intestinais cultivados.

"Abordamos este projeto com teorias de baixo para cima e de cima para baixo, mas ficamos surpresos ao descobrir que ambos os tipos de tumor mostraram perda de células-tronco intestinais após a inativação dos genes aPKC", disse o Dr. Moscat, que também é membro do Sandra and Edward Meyer no Weill Cornell Medical College.

As células-tronco apicais características em adenomas serrilhados surgem somente após as células-tronco normais na parte inferior das criptas morrerem, desorganizando a estrutura de toda a cripta. "Portanto, o câncer comum se desenvolve de baixo para cima, e o câncer serrilhado também se desenvolve de baixo para cima", disse o Dr. Moscat.

As descobertas sugerem um novo modelo unificado para o início do câncer colorretal, onde o dano às criptas intestinais causa uma diminuição na expressão da proteína aPKC, levando à perda de células-tronco normais na parte inferior da cripta. Sem essas células-tronco, as criptas não podem se regenerar. Para sobreviver, a estrutura pode dar origem a uma população de substituição de células-tronco regenerativas na parte inferior ou mais células-tronco semelhantes a fetais na parte superior. Essas células de substituição podem então levar ao câncer.

"Se pudermos entender melhor como a expressão da proteína aPKC é regulada, poderemos controlar e prevenir o desenvolvimento do tumor e entender melhor a progressão do tumor", disse a Dra. Maria Diaz-Meco.

A equipe agora está estudando os padrões de expressão aPKC em tumores humanos em diferentes estágios com a esperança de desenvolver testes moleculares que podem ser usados para detecção precoce de tumores, classificação de tumores em pacientes e desenvolvimento de melhores tratamentos.