Proteínas no sangue podem alertar sobre câncer mais de sete anos antes do diagnóstico

Em um estudo recente publicado na Nature Communications, pesquisadores do Reino Unido examinaram as ligações entre 1.463 proteínas plasmáticas e 19 tipos de câncer, usando abordagens observacionais e genéticas em participantes do Biobanco do Reino Unido. Eles encontraram 618 associações entre proteínas e câncer e 317 biomarcadores de câncer, incluindo 107 casos detectados sete anos antes do diagnóstico do câncer.

As proteínas desempenham papéis importantes na maioria dos processos biológicos, incluindo o desenvolvimento do câncer, e vários deles são fatores de risco ou biomarcadores conhecidos para o câncer. Embora estudos anteriores tenham identificado proteínas individuais associadas ao cancro, novas técnicas proteómicas multiplex permitem a avaliação simultânea de proteínas em grande escala, especialmente aquelas que permanecem não estudadas no contexto do risco de cancro.

Os estudos prospectivos enfrentam desafios devido à confusão e ao viés, mas as variações genéticas que afetam os níveis de proteína fornecem evidências adicionais. Os preditores genéticos, especialmente cis-pQTL (loci de características quantitativas de proteínas), fornecem evidências confiáveis de associações entre proteínas e câncer. A integração de abordagens observacionais e genéticas aumenta a probabilidade de identificação de proteínas que podem estar causalmente relacionadas ao desenvolvimento e progressão do câncer.

Este método combinado ajuda a compreender melhor a biologia do câncer, identificar alvos terapêuticos e descobrir biomarcadores diagnósticos. Portanto, neste estudo, os pesquisadores usaram uma estratégia multiômica integrada que combina análises prospectivas de coorte e exoma para identificar proteínas potencialmente envolvidas na etiologia do câncer.

O estudo utilizou dados do UK Biobank, uma coorte prospectiva de 44.645 adultos (após exclusão), com idades entre 39 e 73 anos, com acompanhamento médio de 12 anos. Os participantes completaram uma avaliação que incluiu um questionário, medidas antropométricas e coleta de amostras de sangue. As amostras de plasma foram analisadas usando o Olink Proximity Extension Assay para quantificar 1463 proteínas. Os dados sobre registo e óbito por cancro foram obtidos através da ligação aos registos nacionais. Os dados de sequenciamento do exoma foram usados para estudar associações genéticas com níveis de proteína.

Resultados e Discussão Análises observacionais mostraram 4.921 casos de câncer com idade mediana de 66,9 anos. Descobriu-se que as pessoas que desenvolveram câncer apresentavam taxas mais altas de idade, níveis mais elevados de vícios e histórico familiar de câncer em comparação com a amostra geral da análise. Mulheres com câncer tiveram menos filhos, início mais precoce da menstruação, taxas mais altas de pós-menopausa, uso de terapia de reposição hormonal e nenhum uso de contraceptivos orais.

Um total de 371 proteínas mostraram associações significativas com o risco de pelo menos um tipo de câncer, resultando em 618 associações proteína-câncer. Destas associações, 304 foram associadas a proteínas enriquecidas na expressão de mRNA em tecidos candidatos a cancro ou células de origem. A maioria das associações foi encontrada para proteínas associadas a cânceres hematológicos com alta expressão de mRNA em células B ou células T, mas também foram identificadas associações com proteínas com alta expressão de mRNA em vários outros tecidos, como fígado, rim, cérebro, estômago, pulmões, cólon., esôfago e endométrio.

Mignidades hematológicas, incluindo linfoma não-Hodgkin (LNH), linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B (linfoma não-Hodgkin de células DLB), leucemia e mieloma múltiplo, foram responsáveis por mais da metade das associações identificadas.

Associações significativas incluíram TNFRSF13B e SLAMF7 com risco de mieloma múltiplo, PDCD1 e TNFRSF9 com risco de LNH e FCER2 e FCRL2 com risco de leucemia. Além disso, foram encontradas associações com câncer de fígado (por exemplo, IGFBP7 e IGFBP3), câncer de rim (por exemplo, HAVCR1 e ESM1), câncer de pulmão (por exemplo, WFDC2 e CEACAM5), câncer de esôfago (por exemplo, REG4 e ST6GAL1), câncer colorretal ( por exemplo, AREG e GDF15), câncer gástrico (por exemplo, ANXA10 e TFF1), câncer de mama (por exemplo, STC2 e CRLF1), câncer de próstata (por exemplo, GP2, TSPAN1 e FLT3LG), câncer de endométrio (por exemplo, CHRDL2, KLK4 e WFIKKN1) e câncer de ovário ( por exemplo, DKK4 e WFDC2).

Foram encontradas menos associações para câncer de pâncreas, tireoide, melanoma ou câncer de lábio e boca. As análises da via sugeriram que a resposta imune adaptativa pode desempenhar um papel nos cânceres hematológicos. Foi encontrada uma heterogeneidade mínima após estratificar as associações por sexo.

Um total de 107 associações entre proteína e câncer permaneceram significativas sete anos após a coleta de sangue, e análises genéticas apoiaram 29 delas. Além disso, quatro associações foram apoiadas por dados de longo prazo (> 7 anos) e análises envolvendo escores genéticos de proteínas cis-pQTL e exoma (exGS): NHL foi associado com CD74 e TNFRSF1B, leucemia com ADAM8 e câncer de pulmão com SFTPA2. Os resultados identificaram 38 proteínas associadas ao risco de cancro que também são alvos de medicamentos atualmente aprovados, indicando o seu potencial uso terapêutico para reduzir o risco de cancro.

Embora este seja o maior estudo de coorte que examina proteínas circulantes e câncer, a análise foi limitada aos níveis basais de proteína, o que pode ter levado à subestimação dos riscos devido ao viés de regressão à média. O poder também foi limitado para cancros raros e populações sub-representadas, exigindo mais estudos em diversas coortes.

Concluindo, o estudo encontrou diversas ligações entre as proteínas do sangue e o risco de câncer, muitas das quais foram descobertas sete anos antes do diagnóstico do câncer. Análises genéticas confirmaram seu papel potencial no desenvolvimento do câncer. Além disso, os resultados podem ajudar a identificar proteínas que podem contribuir para a detecção precoce dos estágios do câncer em pessoas em risco, oferecendo biomarcadores promissores para o diagnóstico precoce e melhores resultados para os pacientes.