Vitamina A: ingestão baixa e alta dobra o risco de câncer

A Nutrients publicou um estudo de caso-controle hospitalar realizado em quatro hospitais universitários em Hanói, no norte do Vietnã: os pesquisadores avaliaram a associação da ingestão alimentar de vitamina A com o risco de câncer recém-diagnosticado em 3.758 pacientes e os compararam com 2.995 controles sem câncer. Os resultados foram inesperadamente "não lineares": a curva de risco apresentou formato de U – tanto a ingestão muito baixa quanto a muito alta de vitamina A foram associadas a um risco maior de câncer, enquanto a faixa média de ingestão correspondeu ao menor risco. Os autores enfatizam que esses são dados observacionais, mas ajudam a explicar as inconsistências em estudos anteriores e fornecem uma estrutura mais detalhada para pesquisas e recomendações futuras.

Contexto do estudo

A vitamina A não é uma molécula única, mas uma família de compostos: retinol pré-formado (fígado, ovos, laticínios) e carotenoides provitamina A de plantas, que são parcialmente convertidos em retinol. Em nutrição e recomendações, utiliza-se o recálculo em RAE (equivalentes de atividade de retinol): para adultos, as normas diárias são de aproximadamente 900 mcg de RAE para homens e 700 mcg de RAE para mulheres; o nível máximo tolerável para vitamina A pré-formada é de 3.000 mcg de RAE/dia. Ao mesmo tempo, o status da vitamina A em todo o mundo é desigual: a deficiência continua sendo um problema de saúde pública em vários países da África e do Sudeste Asiático, especialmente em crianças e gestantes.

A associação da vitamina A com o risco de câncer tem sido historicamente controversa. Biologicamente, os retinoides são importantes para a diferenciação e o crescimento celular, o que dá origem a hipóteses sobre um efeito "protetor", mas grandes ensaios clínicos randomizados preventivos com altas doses de β-caroteno/retinol em fumantes (ATBC, CARET) não mostraram benefício e até mesmo um risco aumentado de câncer de pulmão e mortalidade – uma lição contra a suplementação autoadministrada "por precaução". No nível de dados observacionais, também não há respostas simples: em algumas coortes, níveis mais elevados de retinol no sangue foram associados a menor mortalidade geral, enquanto em outras, relações em forma de U foram descritas – com níveis baixos e altos de retinol, o risco de mortalidade/cânceres individuais aumentou.

Nesse contexto, é especialmente importante distinguir cuidadosamente entre formas e unidades de medida. Questionários dietéticos podem calcular o retinol (mcg/dia) separadamente dos carotenoides e da vitamina A total no RAE, e o metabolismo e a biodisponibilidade de diferentes fontes diferem significativamente (teor de gordura na dieta, matriz do produto, aditivos). É por isso que, ao interpretar associações com risco de câncer, é fundamental entender exatamente o que e em quais unidades foi calculado em um estudo específico, e evitar transferências diretas de retinol "sérico" para "dietético" sem reservas.

Por fim, a não linearidade da possível relação não é a exceção, mas sim a regra para nutrientes com um estreito "corredor" de adequação: a deficiência prejudica as funções imunológicas e de barreira, o excesso de retinol é potencialmente tóxico e pode distorcer as vias de sinalização. Portanto, relatos de curvas em forma de U para o retinol sérico (incluindo subgrupos com pré-diabetes/diabetes e DHGNA) incentivam a exploração de níveis "médios" ideais de ingestão e cautela em altas doses de suplementação não aprovada. O novo trabalho de Hanói acrescenta uma perspectiva dietética do retinol a esse quebra-cabeça, sugerindo uma hipótese de risco em forma de U especificamente para a ingestão alimentar.

Como o estudo foi conduzido

Os participantes foram recrutados semanalmente antes de cirurgias programadas em quatro hospitais universitários em Hanói; os casos de câncer foram confirmados histologicamente antes do tratamento. Os controles eram pacientes nos mesmos hospitais com indicações cirúrgicas não oncológicas (cálculos, hérnias, hiperidrose, nódulos benignos, etc.). A dieta foi avaliada usando um questionário de frequência alimentar semiquantitativo validado (SQFFQ); para a vitamina A, calculamos o retinol, μg/dia (média para toda a amostra ≈102,6 ± 93,9 μg/dia), e também relatamos os cálculos em RE e RAE. Os modelos foram ajustados para gênero, idade, educação, tipo sanguíneo, IMC, tabagismo, álcool, diabetes, café, histórico familiar de câncer, energia dietética e período de coleta de dados.

Números-chave

A análise com splines cúbicas restritas mostrou uma ingestão de retinol de "referência" (de risco mínimo nesta amostra) de aproximadamente 85,3-104,0 μg/dia. Comparado a esta faixa:

• Baixa ingestão (níveis mais baixos) - OR 1,98 (IC 95% 1,57-2,49).
• Alto consumo (os níveis mais altos) - OR 2,06 (1,66-2,56).
  O perfil em U se repetiu em subgrupos por sexo, IMC, tabagismo, álcool e até mesmo grupo sanguíneo A, bem como para localizações individuais - esôfago, estômago, mama, reto; não houve tal padrão para pulmão e cólon. Nos níveis mais altos de consumo, os intervalos de confiança se ampliaram (menos observações).

Por localização (trechos ilustrativos de tabelas)

• Câncer de mama (mulheres): o risco aumentou à medida que a referência foi ultrapassada (por exemplo, nas categorias de ingestão mais altas, a OR aumentou para ~2-3 após os ajustes).
• Câncer de esôfago: padrão U semelhante — tanto abaixo quanto acima da "janela", o risco é maior do que na faixa de ~85-104 mcg/dia.

Como entender isso (e o que isso não prova)

A interpretação do autor é precisa: a relação não é linear, mas sim em forma de U, o que se coaduna bem com os sinais anteriores sobre a relação em forma de U do retinol plasmático com a mortalidade e com os resultados ambíguos sobre a vitamina A em oncologia (em alguns estudos, "proteção", em outros, dano em altas doses). Importante: a faixa encontrada de 85-104 mcg/dia de retinol é uma referência estatística para esta amostra e não uma taxa oficial de consumo; não substitui as recomendações atuais para RAE e normas diárias. O estudo é um caso-controle, portanto, não comprova causalidade e é vulnerável a vieses do questionário, mudanças na dieta antes da cirurgia e possíveis fatores de confusão residuais, apesar de ajustes extensivos e análises sensíveis (inclusive sem casos sintomáticos precoces).

Por que a letra U apareceu?

Os autores discutem várias hipóteses:

• A deficiência de vitamina A prejudica os processos imunológicos e de diferenciação, o que teoricamente aumenta o risco de câncer.
• O excesso (especialmente alimentos ricos em retinol e/ou suplementos) pode levar à desregulação das vias de sinalização e estresse oxidativo; lembre-se de que, em ensaios clínicos, altas doses de retinoides/carotenoides produziram sinais adversos em alguns grupos.
• Matriz de dieta: Pessoas com ingestão muito alta de retinol podem diferir em padrões/comportamentos alimentares (fígado, órgãos, suplementos), o que explica parcialmente a parte superior da perna dos EUA. Essas ideias exigem testes separados em coortes prospectivas e ECRs.

O que é útil "para hoje" (sem automedicação)

• Evite extremos. Não se trata de revisar imediatamente as normas, mas sim de uma abordagem de bom senso: ingestões extremamente baixas e extremamente altas de vitamina A não parecem ser vantajosas neste trabalho.
• Veja a fonte. O estudo mediu o retinol (mcg/dia); carotenoides com atividade provitamínica são convertidos em RE/RAE usando diferentes proporções, e sua biodisponibilidade é altamente dependente da dieta. Não confunda retinol e RAE.
• Suplementos — somente se indicado. A automedicação com altas doses de retinoides e "antioxidantes" é uma má ideia: não há evidências de benefícios para a prevenção do câncer e os riscos são reais. Decisões específicas — com um médico. (Contexto — as conclusões e o histórico fornecidos pelos autores na "Introdução" e na discussão.)

Pontos fortes e limitações

Pontos fortes: amostra ampla, protocolos uniformes de entrevista pré-tratamento, validação do questionário na população local, ajustes abrangentes e análises sensíveis (incluindo peso corporal por kg e resíduos energéticos). Limitações: delineamento caso-controle com potencial viés de memória, controles hospitalares (não população em geral), correlações de validade moderadas para vitamina A (teste-reteste em torno de R² ≈ 0,38), possíveis fatores de confusão residuais (por exemplo, nutrientes/suplementos concomitantes e comorbidades). ICs amplos nas categorias de ingestão superiores devido ao menor número de observações.

O que vem a seguir?

Os autores pedem coortes prospectivas com controle cuidadoso de fontes de vitamina A (alimentos vs. suplementos), biomarcadores de status (retinol/proteína de ligação ao retinol) e fatores de confusão, bem como ECRs em faixas de ingestão seguras - para testar se o "meio" da curva realmente reduz o risco e em quais populações o sinal é replicado.

Fonte: Ikeda S, Truong NB, Tran AH et al. Ingestão de vitamina A e risco de incidência de câncer: insights de um estudo de caso-controle. Nutrients 2025;17(17):2744. https://doi.org/10.3390/nu17172744