Vacina contra o zika mostra resultados promissores em testes

A Npj Vaccines publicou os resultados de testes pré-universitários de uma vacina candidata contra o vírus Zika (ZIKV) montada em uma plataforma de partículas semelhantes a vírus (VLP). Os cientistas "plantaram" o domínio III da proteína do envelope do Zika (EDIII) na superfície de uma nanopartícula do capsídeo do bacteriófago Qβ — a região que produz anticorpos neutralizantes altamente específicos e está menos envolvida em reações cruzadas com outros flavivírus (e, portanto, apresenta menor risco de ADE, aumento de anticorpos). Este desenho revelou-se autoadjuvante: não foram necessários intensificadores adicionais da resposta imune. Em duas doses (com um reforço após 21 dias), a vacina causou uma forte resposta Th1 e anticorpos neutralizantes em camundongos e, em animais suscetíveis ao Zika (um modelo com resposta defeituosa ao interferon), preveniu danos cerebrais e testiculares após a infecção.

Contexto do estudo

O vírus Zika é um flavivírus transmitido principalmente pelo mosquito Aedes, mas também por via vertical (da mãe para o feto), sexual e sanguínea. A maioria dos adultos apresenta infecção leve, mas, quando infectado durante a gravidez, o vírus pode infectar a placenta e o tecido cerebral em desenvolvimento do feto, causando a síndrome congênita do Zika (incluindo microcefalia e lesões oculares). O vírus também foi detectado no sêmen, o que corrobora a transmissão sexual e torna a prevenção fundamental para a saúde reprodutiva.

Apesar do intenso desenvolvimento de contramedidas após a epidemia de 2015-2016, ainda não há vacinas licenciadas contra o Zika. Há vários obstáculos: a queda na incidência dificultou a realização de estudos de Fase III em larga escala, o financiamento e o interesse da indústria diminuíram, e a biologia de flavivírus relacionados aumenta o risco de intensificação mediada por anticorpos (ADE) – onde anticorpos fracamente neutralizantes e com reatividade cruzada (como os observados após a dengue) podem intensificar a infecção. Portanto, as vacinas candidatas valorizam designs que visem epítopos neutralizantes específicos do tipo e minimizem as reações cruzadas.

Um desses alvos "estreitos" é considerado o domínio III da proteína do envelope (EDIII): em pessoas após o Zika, uma proporção significativa de anticorpos neutralizantes fortes é direcionada precisamente para lá, e o próprio EDIII contém um motivo de ligação ao receptor e "se sobrepõe" menos com a dengue em comparação com outras regiões da proteína E. Portanto, o EDIII é usado ativamente nos designs de vacinas de proteína, nanopartículas e vetores, na esperança de obter uma resposta neutralizante altamente específica com menor risco de ADE.

Para "aumentar" a imunogenicidade desses alvos pontuais sem aditivos desnecessários, partículas semelhantes a vírus (VLPs) são frequentemente utilizadas. Elas imitam o tamanho e a geometria do vírus, repetem epítopos repetida e regularmente, drenam bem para os linfonodos e ativam eficazmente as células B. Plataformas baseadas em bacteriófagos (por exemplo, Qβ) permitem a ligação química de domínios como EDIII à superfície de capsídeos "vazios" – o resultado é um "ouriço" compacto e seguro, sem material genético, que frequentemente funciona como um "autoadjuvante". Essa abordagem já possui uma longa história em estudos pré-clínicos e em diversas vacinas VLP registradas contra outras infecções.

Por que isso é importante?

O Zika vírus continua sendo uma ameaça principalmente para gestantes: o vírus infecta a placenta e as células precursoras neurais fetais, aumentando o risco de síndrome congênita do Zika vírus com microcefalia e deficiências graves de desenvolvimento; no fluido seminal, o vírus pode persistir por meses, favorecendo a transmissão sexual. Apesar de anos de trabalho, ainda não existem vacinas licenciadas; além disso, qualquer solução deve ser o mais segura possível, considerando o conhecido problema de ADE em flavivírus relacionados (por exemplo, dengue). O novo candidato aborda ambos os desafios: tem como alvo o EDIII (um alvo mais específico para cada tipo) e não requer adjuvantes externos, o que simplifica a formulação e potencialmente reduz os riscos.

Como a vacina funciona (e por que o foco está em EDIII e VLPs)

A construção é uma nanopartícula "ouriço": alvos de EDIII são quimicamente "costurados" na estrutura icosaédrica Qβ (≈27 nm), e a esfera resultante cresce até ≈47 nm – exatamente como o "gosto" do sistema imunológico. As VLPs repetem epítopos repetida e regularmente, ativam diretamente as células B e são prontamente "capturadas" pelas células apresentadoras de antígenos, o que, em suma, acelera a produção de IgG e a qualidade da resposta secundária. O próprio EDIII foi obtido em E. coli e reticulado às VLPs usando ligantes padrão (SMPH/SATA) – sem RNA viral e sem vírus vivos. Este design é imunogênico e seguro.

O que os experimentos mostraram: imunogenicidade e proteção - passo a passo

Em uma série de seis experimentos independentes, os autores testaram tanto a resposta imune (cepa C57BL/6 de tipo selvagem) quanto a proteção real durante a infecção (modelo G129 sensível e deficiente no receptor de interferon tipo I). O regime foi de dose inicial + reforço após 21 dias; doses de 20 ou 50 μg de EDIII-QβVLPs.

• Resposta humoral. Após duas vacinações, os títulos de anticorpos neutralizantes suprimiram o efeito citopático do ZIKV na maioria dos camundongos em uma diluição de aproximadamente 1:80; a proteína EDIII isoladamente, sem "pousar" nas VLPs, não produziu tais anticorpos. A razão IgG2b/IgG1 mudou para Th1, o que é característico do perfil antiviral.
• Resposta celular. Nos baços de animais vacinados, a secreção de IFN-γ e TNF-α aumentou, a proporção de células T efetoras (CD38^alto, CD62L^baixo) aumentou e a população de CD4+ TNF-α+ / IL-2+ aumentou na ausência da IL-4 "alergênica".
• Proteção dos órgãos durante a infecção. Duas semanas após o reforço, camundongos G129 foram infectados com 10^5 PFU da cepa brasileira do ZIKV. O grupo controle apresentou perda de peso, altos títulos virais no fígado, rins, ovários e, especialmente, no cérebro; a histologia mostrou necrose e micro-hemorragias no córtex e mesencéfalo. Os animais vacinados mantiveram o peso, os níveis virais nos órgãos foram quase imperceptíveis e o cérebro apresentou aspecto semelhante ao de animais saudáveis. Nos machos, a vacina preveniu a atrofia testicular, preservando o tamanho, o peso e a arquitetura normal dos túbulos seminíferos.

O que torna essa abordagem diferente das anteriores?

• O direcionamento estreito em vez do “envelope inteiro” EDIII é escolhido para capturar anticorpos neutralizantes e específicos do tipo e reduzir o envolvimento de epítopos “cruzados” que poderiam teoricamente contribuir para ADE.
• Plataforma autoadjuvantada. As próprias Qβ-VLPs funcionam "como um adjuvante", eliminando a necessidade de aditivos adicionais – além da simples fabricação biotecnológica (EDIII de E. coli, conjugação química).
• Proteção de órgãos como desfecho. Os autores analisaram não apenas os títulos, mas também os resultados funcionais — histologia cerebral e testicular, que é importante especificamente para a patogênese do Zika.

Onde está a cautela?

Este é um estudo pré-clínico em camundongos. O modelo G129 é hipersensível ao vírus e não é idêntico ao humano; as doses e os intervalos de vacinação são experimentais. O título de neutralização ( CPE-VNT ~1:80 ) é uma boa diretriz para camundongos, mas não pode ser transferido diretamente para prever a proteção em humanos. Embora a escolha do EDIII vise reduzir os riscos de ADE, somente testes pré-clínicos multinível (incluindo primatas não humanos) e fases clínicas decidirão a questão.

Qual é a próxima coisa lógica que autores e reguladores devem fazer?

• Expandir o pré-clínico: testar a segurança/eficácia em modelos de gravidez e primatas; refinar a dosagem e o cronograma; testar a amplitude da cepa e a duração da proteção.
• Comparar plataformas: EDIII nu, EDIII-VLPs, mRNA-EDIII, soluções de vetores frente a frente para neutralização, resposta de células T e patologia de órgãos.
• Monitorar a vigilância: no contexto de surtos esporádicos (Índia, Brasil), a prioridade é a preparação da fase I em adultos, seguida pela expansão cuidadosa para grupos vulneráveis.

Um guia rápido: O que são vacinas VLP e por que elas são apreciadas?

• Sem genoma, não há risco de replicação. As VLPs imitam o formato do vírus, mas são vazias por dentro.
• Múltiplas "vitrines" de epítopos. A repetição do sinal potencializa o disparo de células B.
• O tamanho é "adequado" para o sistema linfático. Partículas de aproximadamente 20-100 nm entram efetivamente nos linfonodos e se encontram com as células T foliculares.
• Química flexível. Diferentes antígenos podem ser incorporados à mesma "estrutura" — conveniente para o desenvolvimento de plataformas.

Contexto: Por que a corrida por uma vacina contra o zika não acabou

Mesmo fora das grandes epidemias, o Zika vírus não desapareceu: o número de pessoas em zonas de risco está na casa dos bilhões, os vetores do Aedes estão expandindo seu alcance e a transmissão é possível não apenas por mosquitos, mas também por via vertical/sexual/sanguínea. A infecção durante a gravidez pode resultar em graves defeitos de desenvolvimento – desde microcefalia até comprometimento cognitivo – o que torna a vacina um problema de saúde reprodutiva.

Fonte da pesquisa: Côrtes N. et al. Uma vacina à base de VLPs protege contra a infecção pelo vírus Zika e previne danos cerebrais e testiculares. npj Vaccines, 27 de maio de 2025 (volume 10, artigo 107). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4