Terapia genética PSAT1: um avanço na regeneração miocárdica após infarto agudo

Cientistas do RIKEN (Japão), da Universidade de Kyoto e da Universidade de Stanford estão revelando um poderoso protocolo de regeneração cardíaca na Theranostics: uma única administração de RNA modificado por PSAT1 (modRNA) ou um vetor AAV com o gene da fosfoserina aminotransferase 1 (PSAT1) na área infartada do coração ativa a síntese endógena de serina, o que leva à proliferação de cardiomiócitos, neovascularização e melhora significativa na função ventricular esquerda.

Por que PSAT1?

Após o infarto, os cardiomiócitos adultos perdem quase completamente a capacidade de se dividir, e a área da cicatriz se preenche com tecido conjuntivo, o que leva à diminuição da função de bombeamento. A PSAT1 catalisa a primeira etapa limitante da via de síntese de serina (SSP) a partir do intermediário glicolítico 3-fosfoglicerato. A serina é um substrato essencial para o metabolismo de um carbono, a síntese de nucleotídeos e a proteção mediada pela glutationa contra o estresse oxidativo.

Modelo pré-clínico de camundongo

1. Indução de infarto: oclusão da artéria coronária descendente anterior esquerda (DA) em camundongos C57BL/6.

2. Administração da terapia: administração única na zona peri-infarto

   • PSAT1-modRNA (decaimento rápido, sem integração genômica)

   • AAV9-PSAT1 (expressão de longo prazo)

3. Verificação da expressão: os níveis máximos de PSAT1 foram observados em 24–48 h (modRNA) ou 7–14 d (AAV9) por western blot e imunofluorescência.

4. Resultados após 4-6 semanas:

   • Proliferação de cardiomiócitos: células Ki67⁺/cTnT⁺ aumentaram 2,5 vezes na zona limítrofe da cicatriz (p<0,001).

   • Função do VE: a fração de ejeção (FE) aumentou de 35% para 50–52% (controle – 38%).

   • Tamanho da cicatriz: área do tecido conjuntivo diminuída em 40% (tricrômico de Masson, p<0,001).

   • Nova vascularização: densidade capilar CD31⁺ aumentada em 60% na área tratada.

Confirmação em um modelo de porco

1. Modelo de mini-porco: oclusão aguda da DA em mini-porcos de Yucatán.
2. AAV9-PSAT1: administração de dose única no miocárdio durante a revascularização (semelhante à colocação de stent).
3. Resultados após 8 semanas:

• A EF aumentou em 12% (de 30% para 42%).
• A cicatriz foi reduzida em 25%.
• Segurança: Não foram detectadas arritmias, inflamações fora do alvo ou resposta imune ao vetor.

Peças mecânicas

• A metabolômica mostrou:

  • Aumento de serina e glutationa em cardiomiócitos em 45%.

  • Redução de ROS em 35%, o que protege as células da apoptose.

• ScRNA-seq da zona de fronteira:

  • Aumento da expressão de Ccnd1, Mki67, Aurkb (marcadores proliferativos).

  • Ativação de Vegfa, Angpt2 (angiogênese).

• A eliminação do PSAT1 por CRISPR em cardiomiócitos aboliu todos os efeitos terapêuticos, confirmando a especificidade.

Declarações dos autores

“O PSAT1 abre a porta para a divisão dos cardiomiócitos, restaurando a função cardíaca perdida após um ataque cardíaco”, afirma o Dr. Tsuji Masahiro.
“O modelo suíno demonstra aplicabilidade clínica: o AAV9-PSAT1 pode ser administrado simultaneamente à revascularização sem adicionar complexidade significativa ao procedimento”, acrescenta o Prof. Li Chen, de Stanford.

Perspectivas para a tradução clínica

1. Fase I: Avaliação da segurança e dosagem do PSAT1-modRNA em pacientes com STEMI agudo nas primeiras 24–72 h após a revascularização.
2. Fase II/III: Comparação de AAV9-PSAT1 com controle para melhora na FE, redução de cicatrizes e readmissões.
3. Biomarcadores de resposta: níveis plasmáticos de serina/glutationa, CM-MRI do volume do infarto, marcadores de apoptose em biópsias.

Conclusão

Este estudo demonstra uma nova abordagem de metabolismo gênico para a regeneração cardíaca: a ativação transitória da síntese de serina via PSAT1 permite que cardiomiócitos adultos reencontrem o ciclo celular, expandam a rede capilar e restaurem a função após o infarto. Terapias gênicas e de modRNA direcionadas ao PSAT1 prometem mudar o paradigma do tratamento do infarto agudo do miocárdio, reduzindo a formação de cicatrizes e diminuindo o risco de insuficiência cardíaca.