Quando tomar comprimidos para pressão arterial - de manhã ou à noite? Respostas da pesquisa

A hipertensão arterial continua sendo o principal fator de risco modificável para mortalidade em todo o mundo, e a pressão arterial noturna e o padrão de sua "queda" durante o sono estão mais frequentemente associados a ataques cardíacos, derrames e mortalidade do que as medições diurnas e em consultório. Isso torna o monitoramento da pressão noturna um objetivo terapêutico independente: em uma proporção significativa de pacientes, mesmo aqueles em tratamento, é o componente noturno que permanece subcontrolado.

Uma questão clínica lógica era a otimização cronomédica: a simples mudança do horário de administração do anti-hipertensivo para a noite pode melhorar o perfil pressórico noturno sem perda do controle diurno? A base de evidências para a administração "noturna" permaneceu heterogênea: alguns estudos mostraram vantagem para o perfil de 24 horas, enquanto outros – especialmente em grupos vulneráveis – não encontraram benefício para desfechos "concretos", o que exigiu ensaios clínicos randomizados bem delineados com monitoramento ambulatorial objetivo (MAPA).

Um ensaio clínico randomizado multicêntrico publicado no JAMA Network Open aborda essa lacuna: compara diretamente a administração matinal e noturna de uma combinação de dose fixa de agentes anti-hipertensivos em adultos com hipertensão, avaliando os efeitos na pressão arterial noturna, no ritmo circadiano e no controle da MAPA. Esse delineamento separa a questão de "quando tomar" de "o que e quanto tomar" e define como desfecho primário a pressão arterial noturna — um componente de risco frequentemente "iludido" pelo tratamento matinal padrão.

Os resultados deste ECR já despertaram o interesse de médicos e da mídia, pois apontam para potenciais benefícios da dosagem noturna na redução da PA noturna e na melhora da organização circadiana sem comprometer a PA diurna ou aumentar o risco de hipotensão noturna. Isso levanta questões práticas sobre quem deve se beneficiar da dosagem noturna, quando e como esses dados se encaixam nas diretrizes existentes de manejo da hipertensão.

Em 15 clínicas na China, 720 pessoas com hipertensão receberam a mesma pílula combinada (olmesartana 20 mg + anlodipino 5 mg) e foram aleatoriamente solicitadas a tomá-la pela manhã (6-10) ou antes de dormir (18-22) durante 12 semanas. A administração noturna reduziu a pressão noturna de forma mais acentuada e restaurou melhor o ritmo circadiano, sem piorar os indicadores diurnos e de 24 horas e sem aumentar a hipotensão noturna. A diferença na pressão sistólica noturna foi de cerca de 3 mm Hg a favor da administração noturna.

Contexto do estudo

O controle da pressão arterial noturna (e não apenas diurna ou de consultório) tem sido considerado há muito tempo a chave para a redução do risco cardiovascular. De acordo com grandes coortes e meta-análises, é a pressão noturna e a natureza da "queda noturna" que estão mais fortemente associadas aos desfechos – ataque cardíaco, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca e mortalidade – do que as medições diurnas e de consultório. Isso se aplica tanto à população em geral quanto a pacientes com hipertensão tratada, nos quais a queda pressórica "insuficiente" à noite é um marcador independente de mau prognóstico.

Daí o interesse na cronomedicina: o perfil pressórico noturno pode ser melhorado pela "mudança" no horário de administração dos anti-hipertensivos? No entanto, a base de evidências nesse sentido permaneceu, até recentemente, fragmentada. Diversos estudos e revisões enfatizaram os benefícios da administração noturna para o controle do perfil pressórico de 24 horas, enquanto outros estudos, particularmente aqueles focados em desfechos clínicos "difíceis" em grupos vulneráveis (por exemplo, idosos e pacientes frágeis), não encontraram efeito na mortalidade ou em eventos cardiovasculares graves. Como resultado, as diretrizes profissionais há muito mantêm uma postura cautelosa, recomendando que o risco individual e a conveniência do paciente sejam levados em consideração.

Nesse contexto, ensaios clínicos randomizados que se concentram em medições ambulatoriais objetivas (MAPA) e comparam claramente a administração matinal e noturna dos mesmos regimes de tratamento tornaram-se particularmente relevantes. O estudo publicado no JAMA Network Open foi elaborado para responder precisamente a esta questão prática: a mudança da administração de uma combinação de dose fixa (olmesartana/anlodipina) para a noite afeta a pressão arterial noturna e o ritmo circadiano em comparação com a administração matinal, mantendo a dose total e a duração do tratamento inalteradas?

Um detalhe metodológico importante deste ECR é o registro no registro de ensaios clínicos chinês e o uso de uma MAPA padronizada para estimar tanto os valores médios noturnos quanto a proporção de pacientes que atingem os níveis-alvo à noite. Este desenho nos permite separar a questão de "quando tomar" da questão de "o que e quanto tomar" e, assim, fornecer aos médicos uma diretriz prática específica para a correção da hipertensão noturna, o componente de risco que frequentemente permanece subcontrolado com a ingestão habitual de medicamentos pela manhã.

Por que discutir sobre o horário da consulta?

A pressão arterial noturna é um poderoso preditor de acidente vascular cerebral, ataque cardíaco e lesões em órgãos-alvo. Em muitos pacientes tratados, a noite continua sendo o "ponto fraco": não há uma "queda" normal (uma queda na pressão arterial de ≥ 10% em relação ao dia), e a "elevação" matinal é pronunciada. A ideia da cronoterapia é simples: ajustar o pico de ação do medicamento à noite e ao início da manhã. Mas os dados eram contraditórios: alguns estudos mostraram o benefício da ingestão noturna, outros não. A OMAN apenas adiciona números precisos com base no monitoramento diário.

Como exatamente o estudo foi conduzido?

• Participantes: 720 adultos com hipertensão leve a moderada (idade média de 55,5 anos; 57% homens). Nenhuma terapia antes ou um período de washout de 2 semanas.
• O que foi administrado: uma combinação fixa de olmesartana/anlodipina 20/5 mg uma vez ao dia. Na 4ª e 8ª semanas, a dose pôde ser titulada (até 1,5 a 2 comprimidos) com base nos resultados do monitoramento diário (MAPA) e da pressão arterial medida no consultório.
• O objetivo principal: quanto mais a PA sistólica noturna cairá após 12 semanas.
• Além disso: valores diastólicos noturnos, valores matinais, proporção de "dippers", carga de pressão, proporção daqueles que atingiram valores-alvo para MAPA e no consultório, segurança (incluindo episódios de hipotensão noturna).

O que aconteceu?

• A PAS noturna caiu mais significativamente com a administração noturna: -25,3 versus -22,3 mmHg.
  Diferença entre os grupos: -3,0 mmHg (significativo).
• PAD noturna: redução adicional de -1,4 mmHg com regime noturno.
• Controle da PAS noturno: 79,0% atingiram a meta com a administração à noite, contra 69,8% pela manhã.
• O ritmo circadiano melhorou: há menos pessoas sem queda noturna (“non-dippers”) e leituras matinais mais baixas.
• Durante o dia e ao longo de 24 horas, a eficácia não caiu.
• Segurança: A hipotensão noturna não ocorre mais com mais frequência; o perfil de eventos adversos é comparável.
• Doses: É interessante que o grupo da manhã frequentemente necessitou de maior titulação (na 8ª semana mais com uma dose de 2 comprimidos/dia), mas o efeito ainda foi inferior ao do grupo da noite.

3 mm é muito? Para a população, sim: uma redução de 2 a 5 mmHg na PAS no consultório está associada, em média, a um risco de eventos cardiovasculares de ~7 a 10%. A OMAN está falando sobre pressão noturna (ainda mais "prognóstica"), então tal aumento pode fazer sentido. O desfecho (AVC/ataque cardíaco) não foi avaliado – um projeto mais longo e abrangente é necessário para isso.

Quem foi mais notavelmente ajudado pela “noite”

Nos subgrupos, o ganho foi maior para:

• homens,
• pessoas com mais de 65 anos,
• com IMC ≥24,
• não fumante,
• com PAS inicial elevada no consultório (≥155).

Os subgrupos são diretrizes, não regras rígidas, mas a tendência é clara.

Por que funcionou (mecanismos plausíveis)

• O sistema renina-angiotensina-aldosterona é mais ativo à noite: tomar olmesartana antes de dormir “atinge” esse período com mais precisão.
• O pico de ação da amlodipina ocorre entre 6 e 12 horas e tem meia-vida longa; a administração noturna produz efeitos maiores à noite e ao amanhecer.
• Não é apenas "mais comprimidos à noite" - pelo contrário, de manhã tive que aumentar a dose com mais frequência.

Como isso se relaciona com controvérsias anteriores?

• Obras de alto nível (por exemplo, Hygia) demonstraram os enormes benefícios da “noite”, mas levantaram questões sobre os métodos e a escala do efeito.
• O grande estudo TIME do Reino Unido não encontrou nenhuma diferença nos principais resultados da manhã em comparação à noite, mas nem todos tinham MAPA basal e a maioria já estava em terapia.
• OMAN reforça os argumentos em favor do regime noturno com base na PA noturna: monitoramento diário para todos antes e depois, combinação fixa, janelas de ingestão claras, titulação de acordo com MAPA e consultório.

Restrições

• 12 semanas são para pressão arterial, não para ataques cardíacos/derrames. Estudos iniciais longos são necessários.
• Os participantes eram pacientes chineses sem DCV evidente: a transferibilidade para outras populações/comorbidades precisa ser confirmada.
• Auto-relato do horário de admissão - imprecisões são possíveis.
• Os resultados se aplicam à combinação olmesartana+amlodipina; para outras classes/combinações o efeito temporal pode ser diferente.

O que isso significa para o paciente e para o médico?

• Se você/seu paciente tiver um perfil noturno ruim (de acordo com a MAPA): "sem descida", aumento alto noturno/matinal, - transferir uma combinação fixa, como olmesartana/anlodipina, para a noite pode fornecer um acréscimo ao controle noturno sem perder a eficácia diurna.
• Não altere o horário de administração arbitrariamente. O horário faz parte do esquema, assim como a dose: converse com seu médico, especialmente se você tem DRC, hipotensão ortostática, distúrbios do sono, está tomando diuréticos/alfabloqueadores e corre risco de quedas.
• A MAPA é a chave. É melhor tomar uma decisão sobre a cronoterapia com base nos dados de monitoramento diário, e não apenas nos números do consultório.
• O foco em regimes simples (1 comprimido uma vez ao dia, combinações fixas) aumenta a adesão e facilita a transferência para a noite.

Uma lista de verificação prática para sua visita

1. Existem dados de ABPM (antes/depois)?
2. Perfil noturno: queda ≥10%? Aumento matinal?
3. Medicamentos: Existe uma combinação de BRA/AC de ação prolongada?
4. Riscos de hipotensão à noite (quedas, DRC, velhice, fraqueza durante o dia)?
5. Se decidirmos transferir - um parâmetro de cada vez (tempo → avaliação → dose, se necessário).

Conclusão

Em OMAN, a administração noturna de olmesartana/anlodipina resultou em melhor controle da PA noturna e do ritmo circadiano, sem aumentar a hipotensão ou piorar o controle diurno. Isso não é uma "solução mágica", mas é mais uma evidência clara de que o momento da administração é importante para alguns regimes – especialmente quando o objetivo principal é a PA noturna.

Fonte: Ye R, Yang X, Zhang X et al. Dosagem matinal versus noturna e redução da pressão arterial noturna em pacientes com hipertensão: o ensaio clínico randomizado OMAN. JAMA Network Open. 2025;8(7):e2519354. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.19354.