As proteínas no sangue podem alertar para o cancro mais de sete anos antes de este ser diagnosticado

Em um estudo recente publicado na revista Nature Communications, pesquisadores britânicos analisaram as ligações entre 1.463 proteínas plasmáticas e 19 tipos de câncer, utilizando abordagens observacionais e genéticas em participantes do UK Biobank. Eles encontraram 618 associações entre proteínas e câncer e 317 biomarcadores de câncer, incluindo 107 casos detectados nos sete anos anteriores ao diagnóstico.

As proteínas desempenham um papel fundamental na maioria dos processos biológicos, incluindo o desenvolvimento do câncer, e algumas são fatores de risco ou biomarcadores conhecidos para o câncer. Embora estudos anteriores tenham identificado proteínas individuais associadas ao câncer, novos métodos de proteômica multiplex permitem a avaliação simultânea de proteínas em larga escala, particularmente aquelas que permanecem inexploradas no contexto do risco de câncer.

Estudos prospectivos enfrentam desafios devido a fatores de confusão e viés, mas variações genéticas que afetam os níveis de proteína fornecem evidências adicionais. Preditores genéticos, especialmente cis-pQTLs (loci de características quantitativas de proteínas), fornecem evidências robustas para associações entre proteínas e câncer. A integração de abordagens observacionais e genéticas aumenta a probabilidade de identificar proteínas que podem estar causalmente relacionadas ao desenvolvimento e à progressão do câncer.

Essa abordagem combinada ajuda a compreender melhor a biologia do câncer, identificar alvos terapêuticos e descobrir biomarcadores diagnósticos. Portanto, neste estudo, os pesquisadores utilizaram uma estratégia multiômica integrada, combinando análises prospectivas de coorte e exoma, para identificar proteínas potencialmente envolvidas na etiologia do câncer.

O estudo utilizou dados do UK Biobank, uma coorte prospectiva de 44.645 adultos (após exclusões), com idades entre 39 e 73 anos, com acompanhamento mediano de 12 anos. Os participantes foram submetidos a uma avaliação que incluiu um questionário, medidas antropométricas e coleta de amostras de sangue. Amostras de plasma foram analisadas usando o Olink Proximity Extension Assay para quantificar 1.463 proteínas. Dados de registro de câncer e óbito foram obtidos por meio de vinculação a registros nacionais. Dados de sequenciamento do exoma foram utilizados para examinar associações genéticas com níveis de proteínas.

Resultados e discussão: As análises observacionais incluíram 4.921 casos de câncer com idade mediana de 66,9 anos. Verificou-se que as pessoas que desenvolveram câncer eram mais velhas, tinham níveis mais elevados de dependência química e histórico familiar de câncer em comparação com a amostra geral da análise. Mulheres com câncer tiveram menos filhos, início mais precoce da menstruação, níveis mais elevados de estado pós-menopausa, uso de terapia de reposição hormonal e não usavam contraceptivos orais.

Um total de 371 proteínas apresentou associações significativas com o risco de pelo menos um tipo de câncer, resultando em 618 associações proteína-câncer. Dessas associações, 304 foram associadas a proteínas ricas em expressão de mRNA em tecidos candidatos ou células de origem cancerígena. A maioria das associações foi encontrada para proteínas associadas a cânceres hematológicos com alta expressão de mRNA em células B ou T, mas também foram encontradas associações com proteínas com alta expressão de mRNA em vários outros tecidos, como fígado, rim, cérebro, estômago, pulmão, cólon, esôfago e endométrio.

Doenças hematológicas malignas, incluindo linfoma não-Hodgkin (LNH), linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B (linfoma não-Hodgkin de células DLB), leucemia e mieloma múltiplo, foram responsáveis por mais da metade das associações identificadas.

Associações significativas incluíram TNFRSF13B e SLAMF7 com risco de mieloma múltiplo, PDCD1 e TNFRSF9 com risco de LNH, e FCER2 e FCRL2 com risco de leucemia. Além disso, associações foram encontradas com câncer de fígado (por exemplo, IGFBP7 e IGFBP3), câncer renal (por exemplo, HAVCR1 e ESM1), câncer de pulmão (por exemplo, WFDC2 e CEACAM5), câncer de esôfago (por exemplo, REG4 e ST6GAL1), câncer colorretal (por exemplo, AREG e GDF15), câncer gástrico (por exemplo, ANXA10 e TFF1), câncer de mama (por exemplo, STC2 e CRLF1), câncer de próstata (por exemplo, GP2, TSPAN1 e FLT3LG), câncer endometrial (por exemplo, CHRDL2, KLK4 e WFIKKN1) e câncer de ovário (por exemplo, DKK4 e WFDC2).

Menos associações foram encontradas para câncer de pâncreas, tireoide, melanoma ou câncer de lábio e boca. Análises de vias sugeriram que a resposta imune adaptativa pode desempenhar um papel em cânceres hematológicos. Heterogeneidade mínima foi encontrada após estratificação das associações por sexo.

Um total de 107 associações proteína-câncer permaneceram significativas sete anos após a coleta de sangue, e análises genéticas corroboraram 29 delas. Além disso, quatro associações foram corroboradas por dados de longo prazo (> 7 anos) e análises que incluíram cis-pQTL e escores genéticos de proteínas do exoma (exGS): o LNH foi associado a CD74 e TNFRSF1B, a leucemia a ADAM8 e o câncer de pulmão a SFTPA2. Os resultados identificaram 38 proteínas associadas ao risco de câncer que também são alvos de medicamentos atualmente aprovados, indicando seu potencial para uso terapêutico na redução do risco de câncer.

Embora este seja o maior estudo de coorte que examina proteínas circulantes e câncer, a análise limitou-se aos níveis proteicos basais, o que pode ter levado à subestimação dos riscos devido à regressão com viés médio. O poder estatístico também foi limitado para cânceres raros e populações sub-representadas, exigindo estudos adicionais em coortes diversas.

Em conclusão, o estudo identificou diversas ligações entre proteínas sanguíneas e risco de câncer, muitas das quais foram detectadas até sete anos antes do diagnóstico. Análises genéticas confirmaram seu potencial papel no desenvolvimento do câncer. Além disso, as descobertas podem ajudar a identificar proteínas que facilitam a detecção precoce dos estágios do câncer em pessoas em risco, oferecendo biomarcadores promissores para o diagnóstico precoce e melhores resultados para os pacientes.