Ômegas e Alzheimer: Mulheres com demência têm menos gordura insaturada no sangue - o que isso pode significar

Um estudo realizado por uma equipe do King's College London e da Queen Mary University of London foi publicado na revista Alzheimer's & Dementia: em uma grande coorte de 841 participantes (doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo leve e controles saudáveis), foi realizada uma análise lipídica plasmática detalhada e foram encontradas diferenças significativas entre os gêneros. Em mulheres com doença de Alzheimer, o nível de lipídios insaturados (incluindo moléculas com ácidos graxos ômega) foi significativamente menor, e os lipídios saturados foram maiores do que em mulheres saudáveis; este não foi o caso em homens. Os autores enfatizam que não se trata de gorduras "boas" e "ruins" no sentido cotidiano, mas sim da bioquímica refinada das membranas e do transporte de lipídios, que pode estar associada de forma diferente ao risco e ao curso da doença em mulheres e homens.

Contexto do estudo

A doença de Alzheimer afeta desproporcionalmente as mulheres: aproximadamente dois terços das pessoas que vivem com demência são mulheres. No entanto, as características "femininas" de risco e evolução têm sido subestimadas em pesquisas e ensaios clínicos, embora os dados indiquem diferenças não apenas na prevalência, mas também na apresentação clínica, na taxa de declínio e no momento do diagnóstico. Atualmente, o consenso é que, além da idade, as diferenças são influenciadas por fatores biológicos (estado hormonal, metabolismo lipídico, genética), bem como por aspectos sociais e comportamentais, portanto, o gênero deve ser levado em consideração na elaboração de estudos e programas de prevenção.

Os lipídios são fundamentais para a neurobiologia da doença de Alzheimer: membranas neuronais e sinápticas, mielina, receptores e função microglial dependem da composição precisa de fosfolipídios, esfingolipídios e colesterol; sua desregulação acompanha o envelhecimento e a neurodegeneração. Estudos lipidômicos em tecido cerebral e plasma mostram cada vez mais uma "reorganização" da paisagem lipídica na DA, e alterações mecânicas nos receptores lipídicos podem interromper as vias de sinalização e a depuração de proteínas patológicas. Nesse contexto, a lipidômica sistêmica do sangue tornou-se uma "janela" conveniente para o metabolismo cerebral e o transporte de lipídios, incluindo o transporte de ácido docosahexaenoico (DHA) e outros ômega-3, essenciais para a fluidez da membrana e a função sináptica.

Os fatores de risco genéticos incluem APOE ε4, que está intimamente associado ao transporte de lipídios e à utilização de amiloide; evidências crescentes sugerem que seu impacto pode diferir em mulheres e homens. Por exemplo, em coortes longitudinais, a associação de ε4 com o acúmulo de tau em mulheres foi mais forte, mas também há estudos que questionam a universalidade do cenário feminino "acelerado" – o campo está sendo ativamente refinado. Há apenas uma conclusão: as diferenças sexuais no metabolismo lipídico, no transporte de APOE e em suas interações não são um detalhe menor, mas um moderador importante de risco e biomarcadores que devem ser incluídos nas análises com antecedência.

Do ponto de vista prático, a questão da nutrição e do ômega-3 é relevante. O DHA é um lipídio estrutural do cérebro, e a peri e a pós-menopausa são acompanhadas por alterações no estado lipídico; ao mesmo tempo, os resultados da suplementação de ômega-3 em grupos não seletivos apresentam resultados mistos: de efeitos nulos a benefícios moderados em subgrupos. Portanto, a tendência está mudando para a personalização dos ensaios – seleção por gênero e lipidômica inicial (deficiência de lipídios altamente insaturados), o que é lógico considerando os dados recentes sobre a redução dos níveis de lipídios insaturados, especificamente em mulheres com asma. Essa abordagem aumenta a chance de observar um efeito onde ele é biologicamente esperado, e não "eliminá-lo" em amostras heterogêneas.

Como isso foi testado?

Os pesquisadores coletaram amostras de plasma de pessoas com doença de Alzheimer confirmada, DCL e controles cognitivamente intactos e analisaram centenas de lipídios individuais por espectrometria de massas (um painel de várias famílias importantes, de fosfolipídios a esfingolipídios e triacilgliceróis). Além de comparar moléculas individuais, eles usaram análise de rede de "módulos" lipídicos e testes de mediação para avaliar se as associações observadas eram explicadas por desvios via colesterol/LDL/apoB. Crucialmente, os principais sinais específicos para mulheres (deficiência em fosfolipídios altamente insaturados e excesso em saturados) não foram mediados por marcadores lipídicos clássicos de transporte de colesterol.

Principais descobertas

• Mulheres com asma: ↓ famílias de lipídios com ácidos graxos altamente insaturados (geralmente “ômegas” semelhantes a DHA/EPA), ↑ lipídios saturados; as diferenças são significativas no nível de moléculas e módulos individuais.
• Homens: não foram encontradas alterações comparáveis entre pacientes e controles saudáveis, sugerindo uma biologia específica do sexo da doença.
• Não via colesterol “regular”: os efeitos dos fosfolipídios insaturados no risco/estado de DA não foram mediados via LDL/apoB/colesterol total.
• Escala: A análise abrangeu centenas de espécies de lipídios na mesma plataforma, com ênfase nos níveis de família e de molécula única.

Por que isso é importante?

Os lipídios são a base das membranas neuronais, sinapses, mielina e função microglial; há muito tempo está claro que o metabolismo lipídico e os genes que o regulam (por exemplo, APOE) estão envolvidos na patogênese da doença de Alzheimer. O novo trabalho acrescenta um detalhe fundamental: nas mulheres, os "espelhos" sistêmicos do estado lipídico (sangue) são desviados especificamente para uma deficiência de lipídios insaturados, que são críticos para a fluidez da membrana, neuroinflamação e depuração de agregados proteicos. Isso pode ajudar a explicar por que as mulheres adoecem com mais frequência e/ou pioram a doença, e sugere estratificação por gênero em futuros estudos preventivos e terapêuticos (incluindo intervenções nutricionais).

Este é um estudo observacional de sangue, não um ensaio intervencionista de suplementos. A associação "menos ômegas no sangue ↔ maior risco/gravidade da doença" não equivale a causalidade. Os autores afirmam diretamente que os resultados justificam a realização de ECRs direcionados, não uma recomendação para "tomar óleo de peixe imediatamente para todos". Além disso, ECRs anteriores sobre ômega-3, "misturados" por gênero e estágio, apresentaram resultados ambíguos sobre os desfechos cognitivos — talvez precisamente devido à falta de seleção de biomarcadores por gênero.

O que isso pode significar na prática

• Público-alvo potencial para futuros ECRs: mulheres com baixos níveis de lipídios insaturados no sangue (determinados por um painel lipidômico) nos estágios de queixas pré-mórbidas ou DCL.
• Quais intervenções são lógicas para verificar:
  • dietético - peixe de mar frio 2-3 vezes por semana, dieta mediterrânea/atlântica;
  • suplementação de DHA/EPA (doses/formas serão selecionadas pelo desenho do ECR);
  • estratégias combinadas (dieta + exercício + controle de fatores vasculares), mas com estratificação por gênero e lipidômica.
• Quais marcadores monitorar: painéis de lipídios plasmáticos, neurofilamentos (NfL), GFAP, p-tau (como substitutos para neurodegeneração/neuroinflamação) - ajustados para gênero.

Onde isso se encaixa na ciência anterior?

• Mesmo em estudos pré-clínicos e post-mortem, foram encontradas alterações no lipidoma cerebral na doença de Alzheimer; artigos de revisão enfatizam o papel dos fosfolipídios, esfingolipídios, colesterol e gotículas lipídicas na microglia. A novidade é uma clara assimetria sexual no sangue de um grande grupo clínico.
• A mesma escola já havia relatado uma ligação entre ácidos graxos insaturados e a patologia do Alzheimer; a publicação atual confirma a linha sobre "ômegas" como um ponto vulnerável e dá ênfase às mulheres.

Restrições

• Desenho transversal: não se pode afirmar que a deficiência de lipídios insaturados precede a doença. Dados longitudinais são necessários.
• Heterogeneidade étnica e generalizabilidade: especialistas independentes pedem testes do efeito em populações mais diversas.
• Nutrição vs. Metabolismo: Baixos níveis de ômega no sangue não são apenas um sinal de alimentação inadequada, mas também de alteração na utilização/transporte de lipídios em doenças e na pós-menopausa. Estudos mecanísticos necessários.

O que a ciência fará a seguir?

• Ensaios clínicos randomizados em que o recrutamento por gênero e lipidômica basal é incorporado ao desenho (mulheres com baixos níveis de lipídios insaturados). Os desfechos são cognição, escalas funcionais e biomarcadores sanguíneos e do líquido cefalorraquidiano.
• Coortes longitudinais da meia-idade à velhice para entender quando as mulheres começam a apresentar declínio nos lipídios insaturados e como isso se relaciona ao estado hormonal.
• Trabalho mecanístico: como exatamente a deficiência de fosfolipídios altamente insaturados afeta a microglia, as sinapses, a mielina e a depuração de Aβ/tau?

Fonte da pesquisa: Wretlind A. et al. Perfil lipídico revela redução de lipídios insaturados em mulheres com doença de Alzheimer. Alzheimer's & Dementia, 20 de agosto de 2025. https://doi.org/10.1002/alz.70512